Conceptul clasic de celula endocrina, hormon, celula tinta a fost largit, iar denumirea de hormon este atribuita oricarui compus chimic, elaborat si secretat de o celula care afecteaza activitatea altei celule. Hormonii pot fi:
- hormoni endocrini - secretati de catre celula producatoare in sange si ajung la celula tinta prin sistemul circulator;
- hormoni paracrini - secretati de o celula si actioneaza asupra celulelor invecinate, fara a ajunge in (torentul) sistemul circulator;
- hormoni autocrini - secretati de o celula in spatiul extracelular si actioneaza ca mesageri pentru celula care I-a produs.
Hormonii sunt compusi chimici a caror biosinteza are loc la nivelul unor celule specializate sub raport morfo‑functional. Astfel de celule ‑ specializate in producerea de hormoni ‑ sunt, in general, grupate in unitati anatomice distincte care constituie asa numitele 'glande endocrine'. Exista insa si celule secretoare diseminate intre celule cu alte functiuni.
In acest context se cunoaste ca biosinteza si secretia hormonilor are loc nu numai la nivelul glandelor endocrine ci si in alte tesuturi si organe, e.g.: tesut nervos, intestin, ficat, rinichi s.a. Problema biosintezei hormonilor, a structurii acestora si relatiei structura chimica‑activitate biologica suscita interes sub raport bio‑medical (fiziologie, fiziopatologie, endocrinologie). Activitatea biologica (fiziologica) a hormonilor se produce:
1) la distanta, existand celule sau organe tinta, e.g.: in cazul hormonilor foliculo stimulent hipofizar (FSH), somatotrop hipofizar (STH) , hormonii medulosuprarenalieni (adrenalina si noradrenalina) s.a.;
2) la locul biosintezei sau in proximitatea acestuia, e.g.: in cazul gastrinei, secretinei (hormoni ai tractului gastro‑ intestinal) s.a.
Hormonii care indeplinesc rol fiziologic la distanta ‑ in raport cu locul biosintezei ‑ sunt vehiculati pe diverse cai: a) prin sange (hemocrinie); b) prin limfa (limfocrinie); c) prin lichidul interstitial (topocrinie); d) prin fibrele nervoase ‑ cazul hormonilor neurohipofizei (neurocrinie).
Clasificarea hormonilor se face dupa criterii variate, avand in vedere diversitatea structurala si functionala. In mod curent clasificarea acestor compusi se face in functie de:
I) Structura chimica, distingandu‑se:
A. Hormoni cu structura azotata, care pot fi:
a) hormoni cu structura de acizi aminati e.g.: hormonii medulosuprarenali, hormonii tiroidieni s.a.;
b) hormonii cu structura peptidica sau protidica, e.g.: hormonii adenohipofizari, pancreatici, paratiroidieni s.a.
B. Hormonii cu structura steroidica: hormoni estrogeni (foliculari), gestageni (progestageni), hormoni androgeni, hormonii corticosuprarenali (corticosteroizi).
II) Glanda endocrina la nivelul careia se produce biosinteza, distingandu‑se:
a) hormoni hipofizari, e.g.: adenohipofizari si neurohipofizari
b) hormoni tiroidieni, e.g.: tiroxina, tiroton
c) hormoni pancreatici, e.g.: insulina, glucagon
d) hormoni suprarenali, e.g.: medulocorticosuprarenali si corticosuprarenali.
Activitatea hormonilor se discuta in cadrul conceptului referitor la 'relatia structura‑activitate' avand in vedere existenta unor receptori hormonali. Acesti receptori sunt proteine specializate, care asigura formarea complexului hormon‑ receptor important in reglarea proceselor biochimice din celulele si tesuturile tinta.
Receptorii hormonali se afla localizati ‑ in functie de structura chimica si solubilitatea acestora ‑ dupa cum urmeaza:
‑ hormoni cu structura azotata ‑ hidrosolubili ‑ traverseaza greu membrana celulara, au receptorii la nivelul membranei celulare;
‑ hormoni cu structura steroidica ‑ liposolubili ‑ care traverseaza mai usor membrana celulara , au receptorii hormonali in interiorul celulelor, in citosol si nucleul celular.
Dupa indeplinirea rolului biochimic hormonii se 'dezactiveaza' metabolizandu‑se predilect in ficat si eliminandu‑ se prin rinichi si, in mici cantitati, prin fecale.
Natura chimica a hormonilor este foarte variata (tabel 1). Un mare numar dintre ei sunt peptide mici, polipeptide sau molecule proteice mari. Hormonul hipotalamic TRH este un tripeptid. Hormonul de crestere uman cuprinde 191 aminoacizi. 1,25-dihidroxi-calciferol, hormon derivat din vitamina D3, apartine grupei de hormoni corticosuprarenali cu structura steroidica. Hormonii tiroidieni si catecolaminele sunt compusi cu molecula mica derivati din aminoacidul tirosina. Multi alti hormoni sau neurotransmitatori sunt derivati ai aminoacizilor. O alta grupa de hormoni - eicosanoizii - sunt derivati ipotetici ai hidrocarburii cu 20 atomi de carbon, ecoisan (e.g.: prostaglandinele, tromboxanii si leucotrienele).
Chimioterapicele antibacteriene pot avea actiune bactericida omoara germenii - sau bacteriostatica - inhiba multiplicarea germenilor.
Efectul bactericid poate fi absolut, daca sunt omorati toti germenii, sau degenerativ, daca sunt omorati doar germenii aflati in multiplicare activa. in general, antibioticele bactericide sunt indicate in boli grave sau la persoane imunodeprimate sau cu mijloace de aparare naturala deficitara (nou-nascuti, mai ales prematuri, sugari, gravide, lauze, batrani, persoane debilitate etc.). Antibioticele bacteriostatice sunt
Indicate in infectii de gravitate mica sau medie, la persoane cu un sistem imun integru, care pot omori microbii a caror multiplicare a fost oprita de antibiotic.
Chimioterapicele antibacteriene actioneaza prin mai multe mecanisme:
- impiedica formarea peretelui bacterian, care este propriu celulelor bacteriene si nu celor umane, cu distru 939c28j gerea bacteriei in mediul intern. in acest mod actioneaza antibioticele bactericide degenerative, deoarece peretele bacteriilor se formeaza in faza de multiplicare a germenilor. Sunt rezistenti germenii aflati in repaus si cei lipsiti de perete (mycoplasme, chlamydii, rickettsii, formele L ale bacteriilor). Din grupa antibioticelor bactericide degenerative fac parte beta-lactaminele (peniciline, cefalosporine, monobactami, carbapenemi, inhibitori de beta-Iactamaze), bacitracina, cicloserina, vancomicima;
- inhiba functia membranei celulare, cu distrugerea ei si ulterior moartea bacteriei. Efectul este de tip bactericid absolut, nefiind dependent de faza de multiplicare celulara. Asa actioneaza antibioticele polienice (amfotericina B, nistatina) pe celulele fungice (ciuperci) si polimixinele, pe bacteriile Gram-negative, care au o membrana fosfo-lipidica cu o structura particulara;
- inhiba sinteza proteica bacteriana prin actiunea asupra subunitatilor ribozomiale (30S sau 50S) bacteriene, care se deosebesc structural de formatiunile analoge ale celulelor organismului gazda. Daca legarea de ribozomi este reversibila se produce un efect bacteriostatic - tetraciclinele, cloramfenicolul, macrolidele, lincomicina, clindamicina. in schimb, daca legarea este ireversibila apare un efect bactericid absolut - aminoglicozidele;
- inhiba sinteza acizilor nucleici prin mai multe mecanisme. Rifampicina inhiba ARN - polimeraza ADN - dependenta bacteriana, care este deosebita de enzima similara a celulelor macroorganismului. Chinolonele blocheaza ADN - giraza bacteriana, care nu exista in celulele umane. Sulfamidele si trimetoprimul interfera cu sinteza acidului tetrahidrofolic de catre bacterii, celulele umane nefiind capabile sa sintetizeze acid tetrahidrofolic. Interferarea sintezei acizilor nucleici are o actiune bactericida sau bacteriostatica, in functie de gravitatea perturbarii metabolice induse.
Prin utilizarea pe scara larga si uneori nejudicioasa a chimio-terapicelor antibacteriene, microbii si-au dezvoltat rezistenta la multe dintre acestea.
Exista o rezistenta naturala a microbilor, care este fixata genetic si caracterizeaza bacteriile din afara spectrului de actiune a chimio-terapicului (ex. bacilii Gram-negativi au o membrana externa fosfo-lipidica care le confera rezistenta la unele peniciline).
Rezistenta dobandita este rezultatul unor procese de selectie a germenilor rezistenti pe parcursul folosirii antibioticelor, care de multe ori se face gresit - fie in doze prea mici, fie pe durate prea scurte, fie la intervale prea mari de timp. in acest fel se selectioneaza celule microbiene rezistente la antibioticul respectiv, iar microbii se vor multiplica in continuare. Acesti germeni rezistenti se pot transmite persoanelor din jurul bolnavului, care astfel nu vor putea beneficia de terapia antibiotica, chiar daca nu au venit niciodata in contact cu substanta respectiva.
Rezistenta se poate instala rapid, intr-un singur pas, la primul contact cu antibioticul si in acest caz gradul de rezistenta este mare, independent de concentratia antibioticului. Asa se intampla in cazul streptomicinei, rifampicinei, eritromicinei, izoniazidei, acidului nalidixic.
Rezistenta care se instaleaza lent, in mai multi pasi, este dependenta de concentratia de chimioterapie. Rezistenta apare lent la majoritatea penicilinelor, la cefalosporine, cloramfenicol, sulfamide, polimixine, nitrofurani.
Exista o rezistenta cromozomiala, care se inscrie in codul genetic al bacteriei si se transmite ereditar de la o generatie la alta, pe verticala.
Rezistenta extracromozomiala se transmite prin plasmide, care sunt molecule de ADN cuprinse in citoplasma bacteriilor. Aceasta este o transmitere pe orizontala, intre bacterii din tulpini diferite. Exista si o rezistenta incrucisata intre 2 chimioterapice inrudite structural sau nu.
Unii germeni pot deveni polirezistenti, mai ales dupa utilizareaantibioticelor cu spectru larg. Astfel apar infectiile nosocomiale (intra-spitalicesti), care sunt deosebit de grave deoarece germenii suntrezistenti la foarte multe chimioterapice.
Totalitatea microorganismelor sensibile la un chimioterapie reprezinta spectrul antimicrobian al acestuia.
Se descrie un spectru ingust de tip benzilpenicilina (Penicilina G), care cuprinde cocii Gram-pozitivi, Gram-negativi si bacilii Gram-pozitivi. in aceasta grupa sunt cuprinse penicilina G si alte peniciline asemanatoare, eritromicina, vancomicina, clindamicina.
Spectrul ingust de tip streptomicina cuprinde cocii Gram-pozitivi, Gram-negativi si bacilii Gram-negativi. În aceasta grupa sunt cuprinse streptomicina si alte aminoglicozide, precum si polimixinele.
Spectrul larg de tip tetraciclina include cocii si bacilii Gram-pozitivi si Gram-negativi, spirochetele, leptospirele, chlamydiile, rickettsiile si mycoplasmele. În aceasta grupa sunt cuprinse tetra-ciclinele, cloramfenicolul, ampicilina si alte peniciline cu spectru larg, cefalosporinele, sulfamidele etc. ,
Spectrul antibiotic initial, asa cum a fost stabila la introducerea in terapeutica a fiecarui chimioterapie, s-a ingustat cu timpul prin dezvoltarea rezistentei de catre diferite bacterii. Cea mai sigura metoda de alegere a antibioticului optim intr-o infectie este antibiograma. Totusi, sunt situatii in care un antibiotic este activ pe un anumit germen, dar este ineficace in boala produsa de acel microb, deoarece antibioticul fie nu patrunde la locul infectiei, fie nu realizeaza concentratii active in acel loc.
Antibioticele care nu se absorb dupa administrare orala (amino-glicozidele) nu pot fi active pe cale orala decat in infectii digestive. Pentru infectiile sistemice, este necesara administrarea lor pe cale injectabila (intramusculara sau intravenoasa). În meningite sunt active doar antibioticele care strabat bariera hemato-encefalica si care actioneaza pe germenii incriminati in producerea meningitei. Deoarece aminoglicozidele au o molecula polara, care nu strabate bariera hemato-encefalica, pentru a fi active in meningite trebuie sa fie administrate intrarahidian (ex. - streptomicina in meningita tuberculoasa).
Alte antibiotice sunt de electie in tratamentul anumitor infectii deoarece realizeaza concentratii mari la locul infectiei. Spre exemplu, cloramfenicolul este de electie in febra tifoida (infectia cu Salmonella typhi) deoarece se concentreaza in ganglionii limfatici mezenterici, locul de multiplicare a germenilor.
Ampicilina se concentreaza foarte bine in bila, de 20 de ori mai mult ca in sange si in plus este eficienta pe germenii ce dau infectii biliare, de aceea este de electie in astfel de afectiuni (colecistito, angiocolite).
Aminoglicozidele, ampicilina, amoxicilina precum si sulfamidelo sau chinolonele se concentreaza bine in urina si in plus sunt active pe germenii implicati frecvent in infectii reno-urinare.
Chimioterapicele antimicrobiene provoaca relativ frecvent reactii adverse, fiind o importanta cauza de patologie iatrogena. Aceste reactii adverse sunt, ca pentru majoritatea medicamentelor, de tip toxic sl alergic, dar specifice pentru clasa antibacterienelor sunt reactiile bacteriologice.
Reactiile toxice sunt dependente de doza si pot fi reduse prin micsorarea cantitatii administrate sau prin evitarea chimioterapicului cu efecte toxice specifice pe anumite organe sau tesuturi ale organismului-gazda. Spre exemplu, aminoglicozidele, care sunt ototoxice si nefro toxice, sunt de evitat la bolnavii cu afectiuni renale sau otice preexistente, in cazul femeilor gravide, toxicitatea antibioticului este tintita in special pe produsul de conceptie. De aceea, administrarea antibioticelor in timpul sarcinii trebuie redusa la minim, iar in cazuri speciale este recomandabila administrarea de antibiotice din clasa B (vezi capitolul 1.4). Daca este imperios necesara administrarea unui anumit antibiotic din clasa C, trebuie data cea mai mica doza eficace si se va tine cont de varsta sarcinii (vezi tabelul 1.4.1).
Reactiile alergice sunt independente de doza dar presupun o sensibilizare prealabila a organismului la substanta respectiva. Cea mai sensibilizanta cale de administrare este cea locala (pe piele si mucoase), dar reactiile alergice cele mai grave apar dupa administrarea injectabila, in special intravenoasa sau intramusculara. O persoana alergica la un medicament este alergica si la alte medicamente inrudite structural. Asa se intampla in cazul penicilinelor sau a sulfamidelor. De aceea, daca un pacient a avut in antecedente o reactie alergica la o anumita substanta activa, trebuie evitate toate substantele inrudite structural cu aceasta. Pentru a preveni aparitia alergiei trebuie ca inaintea administrarii oricarui antibiotic bolnavul sa fie intrebat daca a mai luat medicamentul respectiv si daca a avut manifestari alergice. Aceasta anamneza nu este absoluta, deoarece o persoana poate sa fl venit in contact cu un anumit antibiotic sau cu o substanta inrudita fara sa stie.
Cea mai sigura este testarea intradermica, prin IDR, a sensibilitatii la un antibiotic, mai ales la persoanele cu istoric de alergie, cu teren atopic, sau la antibioticele care se cunosc a fi alergizante, asa cum sunt penicilinele.
Reactiile de tip biologic sunt caracteristice chimioterapicelor antimicrobiene, datorita interventiei lor brutale in ecologia florei bacteriene. Ele apar mai frecvent dupa tratamentul cu antibiotice cu spectru larg, dar nici celelalte nu sunt lipsite de efecte nedorite. Un exemplu este colita pseudomembranoasa cu Clostridium difficile, care apare cel mai des dupa clindamicina, antibiotic cu spectru ingust. Dintre reactiile de natura bacteriologica sunt de mentionat dismicrobismele intestinale, datorate reducerii florei bacteriene saprofite din intestin (enterita stafilococica, candidoze, colita pseudomembranoasa) precum si dezvoltarii de suprainfectii cu germeni rezistenti la antibioticul utilizat.
Din ce in ce mai dese sunt infectiile intraspitalicesti (nosocomiale), care apar prin selectionarea unor germeni multirezistenti (stafilococi, bacili Gram-negativi, ciuperci).
În infectii cu microbi producatori de endotoxine administrarea unei doze mari de antibiotice bactericide determina o distrugere masiva a microbilor, cu eliberarea de cantitati mari de endotoxine, care determina reactii brutale (r. Herxheimer la pacientii cu sifilis florid tratati cu penicilina G) sau chiar stare de soc endotoxinic. Pentru a preveni aceste reactii, tratamentul se incepe cu doze mici, care se cresc progresiv.
Nu in ultimul rand, prin omorarea prea rapida a microbilor, antibioticele diminua raspunsul imun al gazdei, cu risc de recidiva a infectiei dupa oprirea chimioterapiei.
Utilizarea clinica a chimioterapicelor antimicrobiene se face in general in scop terapeutic. Exista anumite situatii in care acestea trebuie utilizate si profilactic, cum ar fi in profilaxia reumatismului poliarticular acut, a endocarditei bacteriene, a contactilor de scarlatina, sifilis sau meningita meningococica, in profilaxia infectiilor urinare recurente cu Escherichia coli sau a infectiilor dupa interventiile chirurgicale pe intestin sau pe tractul genito-urinar. Sunt cazuri insa in care chimioprofilaxia se poate solda cu mai multe efecte nedorite decat dorite, motiv pentru care nu trebuie indicata nejudicios.
Pe de alta parte, sunt situatii clinice in care se recomanda tratamentul simultan cu doua sau mai multe chimioterapice. Astfel de asociatii sunt indicate in diverse situatii:
- in infectii grave de origine necunoscuta sau in infectii mixte, polimicrobiene (septicemie) in vederea largirii spectrului antimicrobian;
- in infectii cu germeni care devin rapid rezistenti la un chimioterapie (tuberculoza, stafilococie);
- in vederea cresterii reciproce a activitatii antimicrobiene (siner-gism antibacterian). Se indica foarte des asocierea dintre peniciline sl aminoglicozide. Alt exemplu de sinergism antimicrobian este combinatia sulfametoxazol - trimetoprim (biseptol), asociatia amoxicilina - acid clavulanic (augmentin) sau ampicilina - sulbactam (sultamicilina).
Asociatiile de chimioterapice pot fi si antagoniste, cu scaderea activitatii antimicrobiene a uneia dintre substante. De exemplu, antibioticele bacteriostatice, care inhiba multiplicarea germenilor (macrolide, tetracicline, cloramfenicol), nu se asociaza cu cele bactericide - dege nerative, care afecteaza doar germenii aflati in diviziune activa (peniciline, cefalosporine).
Ca o concluzie, se poate spune ca medicatia antibiotica a revolutionat enorm terapia antiinfectioasa si a salvat milioane de vieti. in acelasi timp insa, utilizarea ei nejudicioasa, prescriptiile fie abuzive, fie; insuficiente, automedicatia de catre pacient, a determinat o serie de reactii adverse serioase, cu cresterea prevalentei germenilor polire-zistenti.