Atopia canina

Atopia este o afectiune genetica ce predispune individul la sensibilizarea cu Ag proveniti din mediul inconjurator, fata de care, subiectii normali sunt toleranti. Atopia favorizeaza aparitia alergozelor, dar nu reprezinta, luata ca atare, o afectiune, mai ales ca nu toti subiectii atopici dezvolta, in mod obligatoriu, o boala alergica, iar aceste afectiuni pot sa evolueze si in lipsa terenului atopic. Dupa un studiu efectuat la om, Incorvaia si col. (2008) considera DA ca fiind un complex fiziopatologic al carui primum movens il constituie o disfunctie a barierei cutanate, corelata cu un defect in expresia filagrinei, situatie ce favorizeaza pasajul transcutanat al microbilor/alergenilor, fenomenul conducand la un RI soldat cu implicatii sistemice 95. Entitatea este mediata de catre reagine reprezentand, in esenta predispozitia unui organism de a sintetiza usor si in cantitate mare IgE. Pe langa IgE-alergen-specifice asociate in mod clasic atopiei, IgG joaca un rol destul de important. Alaturi de componenta umorala, in patogeneza intervin diverse populatii celulare (celule Langerhans, LT, eozinofile), intretinand inflamatia cronica. Potrivit lui McKee si col. (2003), la om, din totalul subiectilor cu atopie, circa 10-30% manifesta dermatita atopica intrinseca ce pare a evolua in lipsa unui raspuns fata de Ag din mediu 125.

Alterarea barierei epidermice, amorsarea cu IgE a APC cutanate, defectele intrinseci ale keratinocitelor si uneori, dezvoltarea autoimunitatii sunt, in egala masura, factori ce contribuie la instituirea suferintei primare. Factorii secundari, mai ales infectiile cu Staphylococcus spp. si cu fungi, influenteaza defavorabil cursul afectiunii cutanate. Intelegerea, relativ recenta, a compexitatii DA a determinat modificari in diagnosticul/ terapia afectiunii.

1. Etiopatogenie

Mecanismele afectiunii sunt incomplet cunoscute, considerandu-se ca DA este urmarea unui complex de interactiuni ce implica factori genetici, de mediu si imunologici. Desi alergia pare sa joace rolul dominant la un numar insemnat de pacienti, exista cazuri in care afectiunea este declansata de alterarea functiilor pielii, infectii sau stres.

Atopia se caracterizeaza printr-o insemnata predispozitie de rasa, fapt ce dovedeste ca si la caine ea este determinata genetic. La om, afectiunea este poligenica, cu transmitere autosomala dominanta si penetranta incompleta. Griot-Wenk si col. (1999) au demonstrat faptul ca, la caine, nivelul IgE si IgA este influentat de fondul genetic.

DeBoer (2004) considera DA o boala genetica complexa, dezvoltata in urma interactiunilor gena-gena si gena-interactiunile mediului 53. Dovezile epidemiologice abundente, acumulate la om, demonstreaza aceasta baza genetica, iar studiile de genetica moleculara evidentiaza asocierea stransa dintre fenotipul atopic si cateva regiuni cromozomiale si gene specifice (tabel 1). Dupa cum spuneam, pe parcursul acestui material, nu doar un factor genetic sau locus explica DA la toti pacientii, dupa cum este la fel de adevarat ca fondul genetic specific este necesar dar nu suficient pentru a declansa expresia DA (interactiune fond genetic-mediu).

Tabel 1.Exemple de asocieri genetice DA definita fenotipic la om (adaptat dupa DeBoer -2004) 

Regiunea cromozomiala	Molecula corespondenta sau polimorfismul codat de regiune
5q31–33	Citokinele LTh2 (IL-3, -4, -5, -13) si GM-CSF
11q13	Intensificarea polimorfismului in lantul β al FcεRI al mastocitelor (pentru IgE)
16q12	Intensificarea polimorfismului in lantul α al receptorului IL-4
12q21	IFN-γ, SCF
17q11	Regiunea promotoare RANTES

 

Exprimarea clinica a terenului atopic este influentata, considerabil, de interventia si a altor factori, care vor fi expusi in continuare.

Varsta, cel mai important dintre factorii extragenetici, creeaza conditiile, ca in intervalul 0-4 luni sa se manifesta susceptibilitatea maxima pentru sensibilizarea primara. Subiectii nascuti in timpul sezoanelor polinice exprima mai des atopia, comparativ cu martorii; varsta predispune, iar alergenii, aflati la momentul respectiv, in cantitate mare, in mediul ambiant, sensibilizeaza tinerele organisme.

Bolile parazitare (larva migrans), virale, si vaccinarile pot intensifica sinteza IgE/IgG (in cazul patrunderii Ag pe cale digestiva), orientate fata de alti alergeni.

Cresterea nivelului de factori poluanti in mediul ambiental, ca factor etiologic, este demonstrata la om, motiv pentru care corelatia ar putea fi valabila si in patologia canina.

Factorii psihogeni sunt, dupa Nagata si col. (2003), implicati in etiologia DA canine, intr-o maniera psihoneuroimunologica. Terminatiile nervoase libere ale nervilor senzitivi (fibrele-C) sunt distribuite in epiderm, majoritatea regasindu-se in stratum granulosum. Activarea neuronilor senzitivi nemielinizati induce eliberarea neuropeptidelor. Substanta P si CGRP sunt neuropeptide cu efecte biologice specifice, constituind o punte intre axele neuroendocrina si imuna, iar dereglarea activitatii acestor neuropeptide poate fi implicata in patogeneza DA 71. La om, NK-1 (neurokinina 1) R, receptorul substantei P, este exprimat de catre keratinocite, EC, fibroblasti si mastocite, activarea acestuia stimuland proliferarea seturilor mentionate. Fibrele-C cutanate interactioneaza cu mastocitele, iar in pielea atopica se constata sporirea acestor contacte, comparativ cu pielea sanatoasa. La om, Lonne-Rahm si col. (2008) considera ca in eczema atopica cronica, suprapusa stresului cronic, este utila modularea sistemului serotoninergic.

Keratinocitele constituie o importanta sursa de compusi  ce intensifica raspunsul inflamator. Activarea keratinocitelor, datorata traumatismelor, radiatiei u.v., agentilor iritanti etc., se traduce prin eliberarea a mai mult de 30 de citokine si molecule. Acestea nu doar vor recruta celulele inflamatorii la nivelul pielii, ci vor stimula si activitatea/migratia APC.

Keratinocitele activate elibereaza si peptide antimicrobiene (β-defensine, catelicidine) care constituie un component important al capacitatii pielii de a rezista la infectii. La om, in DA, keratinocitele isi reduc productia de defensine, favorizand colonizarea/infectia bacteriana, fenomenul regasindu-se si la caine. Intensificarea secretiei de GM-CSF, IL-1 si TNF-α, demonstrata la oamenii cu DA sugereaza ca in keratinocitele acestora poate sa survina dereglarea transductiei semnalului. Prin prisma acestor elemente, patogeneza DA poate fi privita ca fiind, in parte, un defect intrinsec al celulelor epiteliale.

Declansarea manifestarilor clinice implica factori umorali/celulari ce actioneaza pe fondul determinat genetic. Subiectii predispusi sunt asaltati de alergeni pe cale inhalatorie, transcutanata sau digestiva, fapt ce conduce la sinteza IgE/IgG alergen-specifice. Alterarea barierei epidermice („amorseaza” APC) (tabel 85), elaborarea IgE, defecte intrinseci ale keratinocitelor si chiar dezvoltarea unor fenomene autoimune sunt cativa dintre factorii primari care concura la aparitia DA. Etiopatogenia acesteia presupune un influx timpuriu de granulocite (neutrofile/eozinofile), LTh2 alergen-specifice si DC.

 

Tabel 2. Calea de patrundere a aeroalergenilor si geneza DA canine (adaptat dupa Prélaud - 1999) 

Argumente in favoarea patrunderii pe cai aeriene

·   aparitia unei DA la cainii asmatici sensibilizati artificial pe cale respiratorie ·   demonstrarea la om a agravarii DA dupa provocarea bronsica la pacienti alergici la acarienii prafului de casa

Argumente in favoarea patrunderii transcutanate

·   localizarea leziunilor in zonele de maceratie/frictiune, adesea netede, neprotejate de blana ·   absenta simptomelor respiratorii asociate DA. Singurele cazuri de sensibilizare respiratorie sunt experimentale, pe filiatii de caini foarte speciali (incrucisari de Basenji/ogar) ·   finetea speciala a epidermei cainelui in comparatie cu cea a omului ·   cresteri importante ale numarului de celule Langerhans in pielea testata ·   testele de provocare pe cale intranazala la cainii cu DA nu provoaca prurit sau leziuni cutanate ·   doar oamenii cu antecedente astmatice dezvolta una din leziunile cutanate dupa un test de provocare bronsica.

 

Olivry si col. (1999) au stabilit ca, in comparatie cu martorii, in pielea cainilor atopici se inregistreaza o amplificare a IL-2 ARNm. Totodata, 25% dintre specimene exprima profil citokinic de tipul 2, iar tipul 1 este exprimat de 25% dintre specimenele provenite de la martori. Pe baza acestor constatari s-a stabilit ca in pielea cainilor atopici are loc o transcriptie a genelor ce codeaza citokinele tipului 2. Secundar, in etiopatogenia DA survin infectiile cutanate cu stafilococi/miceti care agraveaza procesul.

Frecventa ridicata a infectiilor cu S. pseudintermedius si M. pachydermatis pot fi consecinta unui RI deficitar al pielii cainilor atopici. Productia normala de β-defensine are un rol important in procesele defensive ale pielii. Studiul a 16 β-defensine canine (cBD), efectuat de van Damme si col. (2009), evidentiaza faptul ca in pielea cainilor sanatosi sunt prezente, din abundenta, trei β-defensine (cBD1, cBD103, cBD107) si inconstant, alte cinci. IHC a evidentiat o expresie intensa a cBD103 in epiderm, foliculii pilosi si glandele sebacee, comparabila cu expresia BD3 la om. La cainii atopici, in pielea lezionata, s-a detectat prin PCR o intensificare de 12 ori a expresiei cBD1 (de cinci ori in pielea nelezionata). In contrast, expresia cBD103 a fost de doua ori mai redusa la aceasta categorie, comparativ cu martorii. Expresia S100A8, un marker pentru DA, a fost intensificata in pielea cainilor atopici.

Cresterea incidentei infectiilor cutanate la subiectii atopici este urmarea a numeroase dereglari ale sistemului imunitatii innascute. In acest sens mentionam defectele receptorilor TLR si NOD (NLR). La om, atopicii prezinta (in pielea lezionata) nivele reduse ale peptidelor antimicrobiene (catelicidina, defensinele β2 si β3). Totodata, in secretia sudoripara, dermicidina are un nivel redus. In plus, in pielea atopica, comparativ cu situatia din psoriazis, DAC sau lupus, DC plasmocitoide sunt epuizate 85.

Dupa cum s-a vazut, la subiectii cu DA, sistemul innascut de aparare al pielii este compromis prin deficienta dermicinei, amestec de peptide antibacteriene, produse la nivelul glandelor sudoripare. De asemenea, diminuarea secretiei cutanate de IgA, caracteristica subiectilor cu DA contribuie la alterarea reactivitatii imune. Pe langa elementele mentionate, in DA, citokinele Th2 inhiba, in egala masura si productia IL-8 si iNos (NO-sintetaza indusa).

Frecvent, la subiectii cu DA se inregistreaza polimorfismul TLR2 (Arg753Gln) si cel al TLR4 (Asp299Gly si Thr399Ile), situatii corelate cu hiporeactivitatea la LPS. La om, polimorfismul genei Nod2/CARD15 conduce la alterarea capacitatii de recunoastere a peptidoglicanului si la susceptibilitate in dezvoltarea bolii Crohn iar polimorfismul Nod1/CARD4 este asociat DA (fenotipul atopic), astmului, insa nu si rinoconjunctivitei alergice sau sensibilizarii specifice. Peptidoglicanul de provenienta stafilococica induce productia diversilor mediatori ai keratinocitelor, inclusiv GM-CSF, citokina ce se gaseste din abundenta in leziunile cutanate asociate DA.

DA se situeaza la limita dintre hipersensibilitate si autoimunitate, la peste 60% dintre subiectii afectati identificandu-se si IgE anti-proteine proprii. Prevalenta ANA este crescuta la subiectii cu DA (mai ales la cei cu leziuni in regiunea faciala), comparativ cu cainii sanatosi, constatandu-se si o intensificare a functiilor celulare/umorale la cainii atopici.

Caracterul citofil al IgE deosebeste reaginele de restul Ig, acestea avand o capacitate remarcabila de fixare pe anumite celule, prin receptori specifici. In leziunile cutanate, IgE se pot lega la celulele Langerhans. Cu toate ca valoarea IgE specifice este crescuta marcat, valorile totale ale IgE se mentin intre limite normale, fapt explicabil prin aceea ca la canide nivelul IgE totale este, in mod normal, mult mai ridicat decat la om, ca urmare a frecventelor stari de parazitism si a faptului ca, la acestea, o cantitate relativ mica de IgE alergen-specifice declanseaza manifestarile atopiei. La caine, nivelul IgE creste dupa varsta de patru ani. Desi toate elementele enumerate evidentiaza implicarea IgE alergen-specifice in patogeneza, caracterul reaginic pare sa nu constituie o conditie sine qua non in manifestarea atopiei canine. In acest sens, se pot aduce urmatoarele argumente:

1. atopia a fost diagnosticata si la subiecti cu agamaglobulinemie;
2. IgE alergen-specifice nu pot fi identificate la o parte dintre cainii atopici, in timp ce la anumiti subiecti clinic sanatosi, acestea sunt evidentiabile;
3. valorile serice, crescute anormal, nu fluctueaza pe parcursul exacerbarii, remisiei/tratamentului (uneori aceste valori scad in urma hiposensibilizarii) .

Desi pacientii cu DA prezinta frecvent valori ridicate ale IgE serice si sensibilizare fata de diversi alergeni din mediu, exacerbarea manifestarilor poate sa survina si in absenta expunerii. La om, descoperirea similitudinilor dintre alergenii exogeni si proteinele endogene si demonstrarea autoreactivitatii IgE a condus la reanalizarea observatiilor mai vechi ce atestau reactivitatea IgE fata de proteinele umane. Dupa demonstrarea calitatii de autoAg pentru IgE, a profilinei, s-au efectuat studii asupra posibilei crossreactivitati IgE dintre Ag exogene si cele endogene. Ulterior, s-a stabilit la om, ca un procent insemnat dintre subiectii ce manifesta DA exprima si autoreactivitate IgE fata de un spectru larg de proteine umane, exprimate in diverse celule/ tesuturi. In contrast, persoanele atopice, suferinde de forme usoare de alergie (ex. rinoconjunctivita alergica) si indivizii sanatosi nu manifesta autoreactivitate. Mai mult, s-a demonstrat ca nivelul AAc IgE este direct proportional cu severitatea manifestarilor atopice cronice.

Testul P-K practicat pe caini sanatosi a pus in evidenta faptul ca Ac reaginici transferati de la cainii cu afectiuni alergice s-au regasit in dermului cainilor „recipient”, timp de 192 ore. Rolul pe care IgG alergen-specifice (subclasa IgGd) il joaca, alaturi de IgE, in patogeneza atopiei canine, a fost confirmat prin teste cutanate de anafilaxie pasiva si prin testari P-K.

Exista controverse legate de rolul/specificitatea IgGd, datorate faptului ca, uneori, testarea i.d. evidentiaza rezultate pozitive in evaluarea IgE/IgG, cu specificitate fata de dermatofagoizi (D. farinae si D. pteronyssinus) si fata de Ag din praful din case, cu frecventa similara, la subiectii clinic sanatosi si la cei atopici. Uneori, la cainii sanatosi, IgGd alergen-specifice au valori mai ridicate, comparativ IgE alergen-specifce. In plus, numerosi caini atopici au in ser IgGd detectabile, orientate fata de diversi Ag, in conditiile in care acestia nu exprima reactivitate la testarea cutanata. Totodata, IgG cresc la subiectii ce au fost supusi hiposensibilizarii, motiv pentru care majoritatea autorilor considera ca IgE alergen-sprecifice au o valoare predictiva, precum si o specificitate superioare celor ce caracterizeaza cealalta clasa Ig, evaluarea IgE fiind, din acest considerent, mult mai utila in diagnosticul atopiei canine.

Datele existente sugereaza prezenta, in functie de natura alergenului, a unor elemente ce restrictioneaza gradul de implicare al IgG in raspunsul umoral al cainilor atopici.

Studiile efectuate pe caine au evidentiat o eterogenitate a IgE si cu certitudine, unul sau mai multe dintre aceste tipuri sunt implicate in mecanismele atopiei. Scott si col. (2001) sustin ipoteza ca la aceasta specie ar exista doua tipuri majore de IgE (IgE– si IgE+). Conform acestei ipoteze, indivizii care prezinta, la nivel seric/tisular, tipul IgE+ sunt cei ce exprima atopia, corelatia intre valorile serice si rezultatele testarii cutanate nefiind o regula.

O alta ipoteza se bazeaza pe supozitia ca sensibilitatea IgE si capacitatea de degranulare a celulelor tinta, ar fi grupate intr-un mecanism, inca necunoscut, care ar constitui elementul central in patogeneza atopiei. Nuttall si col. (2001) demonstreaza ca in patogeneza hipersensibilitatii induse de acarienii de praf, la cainii atopici, sunt implicate celulele de memorie, cu specificitate pentru D. farinae.

Scenariul clasic al atopiei este cel potrivit caruia IgE/IgGd se fixeaza la mastocitele tisulare, cu precadere in piele, organul tinta primar la caine. In momentul in care IgE fixate pe mastocite reactioneaza cu alergenul specific are loc degranularea si eliberarea compusilor, farmacologic activi. Acest proces are loc si dupa injectarea i.d. a alergenului, constituind baza reactiilor pozitive. Cainii cu semne clinice de DA dezvolta o reactie cutanata prompta la unul sau mai multi alergeni in momentul efectuarii testului i.d., in peste 65% dintre cazuri 69. Cu toate acestea, histologia/aspectul leziunii imediate, induse de injectia i.d., nu mimeaza afectiunea clinica, dar leziunile tardive, induse de administrarea i.d./patch-test, sunt identice clinic, histologic si imunofenotipic, cu cele din atopia spontana, la om/caine, fapt ce sugereaza ca scenariul prezentat anterior ar fi incomplet. IgE de om/caine, au capacitatea de a se fixa de celulele Langerhans epidermice. La om, procesul este mediat prin exprimarea receptorilor de inalta afinitate pentru IgE. In contextul amintit, IgE aeroalergen-specifice induc celulelor capacitatea de a prezenta Ag. La caine, in leziunile induse de DA pot fi evidentiate, intraepidermic, microagregate eozinofilice si un numar sporit de celule Langerhans.

Similar cu omul, cainii exprima accentuat ICAM-1 (nu si MHC-II). In leziunile cutanate ale acestora, se constata sporirea numarului LT, cu cresterea raportului CD4/CD8 si a ponderii LTγ/δ. Aceste observatii sustin conceptul activarii percutanate a atopiei si existenta unei similitudini intre patogeneza afectiunii, la om si caine. Se apreciaza ca DA este o combinatie intre o reactie de tip imediat si una intarziata (de contact) induse de aeroalergeni.

McKee si col. (2006) considera ca patogeneza atopiei este dominata de RI anormal. Potrivit acestora, la oamenii afectati de WAS (imunodeficienta caracterizata prin susceptibilitate la infectii, trombocitopenie si dermatita eczematoasa) atopia se vindeca in urma transplantului de maduva, dar pe de alta parte pacienti fara teren atopic pot dezvolta afectiunea, in urma transplantului de maduva provenita de la indivizi atopici. Aceasta disfunctie presupune: 1. EC ce exprima denaturat CAM; 2. cresterea ponderii LT, in special a LTh; 3. existenta unui mare numar de celule Langerhans epidermice hiperstimulatorii; 4. supraproductie IgE; 5. prezenta IgE fixate pe celulele Langerhans; 6. celulele Langerhans, impreuna cu IgE, stimuleaza, la nivel local, limfocitele.

La indivizii atopici, ultima dintre situatii poate conduce la un raspuns LT exagerat. La oamenii cu DA, pielea lezionata abunda in LTh2 care vor induce LB, in mod preferential, productia IgE si sinteza IL-4, IL-5 si IL-10. Aceste interleukine stimuleaza activarea/ proliferarea mastocitului/eozinofilului care joaca un rol important in inflamatie.

Studiile epidemiologice efectuate la om, au demonstrat ca expunerea la actiunea agentilor poluanti din exteriorul/interiorul locuintelor, exacerbeaza afectiunile respiratorii. Multi dintre acesti agenti au un efect prooxidant ce contribuie la inflamarea cailor respiratorii. In plus, o parte dintre acestia, modifica raspunsul fata de alergeni, rezultand cresterea sensibilitatii indivizilor alergici fata de alergenii din mediu, chiar si la concentratii ale poluantilor ce par sa nu impeteze asupra functiei pulmonului.

Recent, s-a demonstrat la om faptul ca pe bratul lung al cromozomului 5 (regiunea 5q31-33) sunt grupate genele pentru numeroase citokine (IL-3, IL-4, Il-5, IL-13, GM-CSF). Aceasta zona suscita un interes deosebit, existand dovezi ce atesta implicatia majora a IL-4 in patogeneza astmului si a DA, stabilindu-se o corelatie certa intre IL-4 si nivelul seric al IgE. De asemenea, se sugereaza o relatie intre atopie si polimorfismul genei (16p11.2-12) ce codeaza lantul α al IL-4-R. Evolutia astmului, dupa modelul cunoscut la om, a fost multa vreme contestata la caine/pisica 125. Day (2009) considera ca in cazul cainelui, echivalentul astmului este bronhopneumopatia eozinofilica, dezvoltata pe fondul hipersensibilitatii la acarienii de praf. Astmul felin asemanator clinic celui de la om, este indus, potrivit autorului de matreata provenita de la om.

La nivel lezional, subclasele LT nu constituie o prezenta constanta, iar in leziunile vechi se constata un amestec al acestora. Leziunile recente sunt dominate de LTh2, iar in cele cronice se intalnesc LTh1/LTh2. LT sunt caracterizate printr-un imunofenotip unic, fiind definite prin expresia CLA. La subiectii cu DA, Ag de genul bacteriilor sau acarienilor activeaza LT CLA, stimuland productia de citokine care vor stimula eozinofilele sa sintetizeze IgE care, la randul lor, vor sustine mastocitele/bazofilele sa elibereze citokine si factori chemotactici pe parcursul raspunsului de faza intermediara. Asa-numitul raspuns de faza tardiva este caracterizat prin migratia eozinofilelor, limfocitelor, histiocitelor si neutrofilelor din circulatie in derm si epiderm. Infiltratul intralezional, abundent in mononucleare, reflecta probabil, implicarea concomitenta a procesului de degranulare al mastocitelor/bazofilelor si a unui raspuns celular sustinut de LTh2, ambele in replica la expunerea acuta la alergeni. Olivry si col. (1997) considera ca in DA, infiltratul celular poate avea o compozitie variabila, din cauza diferentelor ce se inregistreaza intre reactiile imune declansate in urma expunerii unice/repetate sau a contactului epidermic/dermic.

Factorii eliberati de catre diversele celule prezente in derm sunt implicati in declansarea manifestarilor clinice si a pruritului. In atopia canina, reactiile imediate la testul i.d. nu mimeaza leziunile clinice, iar in multe dintre cazuri ele nu sunt pruriginoase, sugerand ca depozitarea i.d. a Ag nu reproduce boala naturala. La om, leziuni identice cu cele naturale pot fi induse prin patch-testul cu alergen, insa doar la subiectii afectati de DA, nu si la cei normali sau cu rinita ori astm. RI si simptomele sunt exacerbate de citokinele proinflamatoare, factorii de crestere si ICAM. Demonstrarea faptului ca la indivizii cu DA, celulele scuamoase manifesta o intensificare a productiei GM-CFS, citokina implicata in activitatea celulelor Langerhans/DC, sugereaza ca in patogeneza atopiei ar fi implicat si un defect al keratinocitelor.

Manifestarile enumerate contrasteaza cu cele prezente in faza tarzie a reactiei i.d., dupa degranularea mastocitara si organizarea infiltratului neutrofilic. Pe baza acestor observatii Scott si col. (2001) concluzioneaza ca mastocitul joaca un rol minor in DA, iar patch-testul constituie cea mai potrivita metoda de studiu a acestei entitati morbide . Predominanta leziunilor dezvoltate pe suprafetele de contact ale pielii cainilor cu DA par sa sustina importanta caii transcutanate in patogeneza acestei afectiuni. In mod similar cu situatia descrisa la om, cainii cu DA manifesta o scadere a expresiei filagrinei epidermice si extruzie deficitara a corpusculilor lamelari de catre keratinocite, precum si o pierdere transepidermica de apa intensificata, in special in zonele afectate (disfunctie a barierei epidermice). Comparativ cu cainii sanatosi, la cei cu DA, pierderea transepidermica de apa este mult mai mare, atat in zonele lezionate, cat si in cele fara leziuni. Desi nu exista diferente intre continutul in apa al pielii sanatoase a cainilor cu DA si cea a martorilor, se inregistreaza diferente semnificative cand este vorba de pielea lezionata. In raport cu subiectii sanatosi, cantitatea de ceramide din pielea (lezionata/integra) a celor cu DA, este mai redusa. Cu toate acestea, nu se inregistreaza diferente semnificative intre cele doua categorii, din punctul de vedere al concentratiilor colesterolilor si a acizilor grasi liberi. Shimada si col. (2009) considera, pe baza acestor constatari, ca scaderea continutului in ceramide, accelereaza (ca si la om) pierderea transepidermica de apa, la cainii cu DA.

Potrivit lui Olivry si col. (1996), la cainii atopici, numarul DC epi-/dermice este mai mare, comparativ cu martorii. In acelasi timp, la categoria mentionata, numarul DC este mai mare in pielea lezionata, comparativ cu cea fara leziuni, iar procentajul DC IgE+ se coreleaza cu nivelul seric al IgE totale. Aceste aspecte demonstreaza hiperplazia DC si expresia IgE in DA canina. Autorii considera ca numarul crescut al celulelor Langerhans, intralezional, sugereaza existenta contactului alergenic epidermic, in DA canina. Patrunderea transcutanata a alergenilor, datorata unui defect al functiei barierei epidermice, induce fixarea IgE-alergen specifice la celulele Langerhans, sub aceasta forma capturand alergenul, pe care il proceseaza si il prezinta LT alergen-specifice. In urma acestui proces, se instituie o expansiune a LTh2 care vor sintetiza IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 si IL-13. Dintre aceste interleukine, IL-4 va stimula productia de IgE alergen-specifice. Totodata, proliferarea LTh2 este raspunzatoare de instituirea unei stari de dezechilibru (in defavoarea LTh1 alergen-specifice) ce atenueaza inhibitia exercitata de INF-γ, asupra sintezei de IgE alergen-specifice. La om si la animale, patrunderea alergenilor pe cale transcutanata/respiratorie exacerbeaza leziunile cutanate/respiratorii.

O teorie mai veche plasa blocada β-adrenergica in centrul mecanismelor fiziopatologice ce genereaza atopia. Teoria se baza pe observatia ca indivizii atopici manifesta o sensibilitate denaturata fata de anumiti agenti farmacologici, datorita blocajului β-adrenergic al receptorilor tisulari. In acest sens s-a emis ipoteza ca AMPc, impreuna cu GMPc, in calitatea lor de efectori intracelulari ar juca un rol major in instituirea acestei blocade.

Unii agenti farmacologici actioneaza prin intermediul receptorilor celulari, influentand concentratiile intracelulare ale AMPc/GMPc. In principiu, substantele care ridica concentratia intracelulara a AMPc (substante β-adrenergice, prostaglandina E, metilxantinele, histamina etc.) sau reduc nivelul intracelular al GMPc (substantele β-adrenergice), manifesta tendinta de a stabiliza diversele populatii celulare (limfocite, monocite/macrofage, mastocite) si de a inhiba eliberarea unor mediatori ai inflamatiei. Substantele ce reduc nivelul intracelular al AMPc (substante α-adrenergice) sau majoreaza valoarea GMPc intracelular (substantele colinergice, acidul ascorbic, estrogenii, levamisolul) induc celulelor o stare de labilitate, propice eliberarii mediatorilor inflamatiei.

Scott si col. (2001) argumenteaza aspectele farmacodinamice enumerate anterior, descriind diverse situatii inregistrate in urma studiilor efectuate pe metisi.
Basenji-Greyhound care constituie modelul canin ideal pentru observarea terenului atopic. Aceste aspecte pot fi sintetizate astfel:

1. hipersensibilitate respiratorie la metacolina, acid citric, leukotriene;

2. cresterea nivelului sangvin al histaminei/ leukotrienelor, dupa provocarea antigenica;

3. scaderea raspunsului AMPc  fata de agentii β-adrenergici;

4. activitatea adenilatciclazei si numarul/afinitatile receptorilor β-adrenergici sunt similare cu cele ale cainilor sanatosi;

5. valori crescute ale fosfodiesterazei . Aceste date sugereaza faptul ca, diminuarea raspunsului AMPc, la cainii atopici, se datoreaza, mai curand, cresterii activitatii fosfodiesterazei, decat unor defectiuni in sistemul receptor β-adrenergic–adenilatciclaza.

Conceptul de „allergic breakthrough” exprima faptul ca sinteza de IgE se mentine la un nivel redus, dupa sensibilizare, datorita existentei, in mod normal, a unor mecanisme supresive, menite sa limiteze cantitatea de reagine sintetizata in cadrul oricarui RI specific, iar orice situatie perturbatoare a acestei stari de joasa magnitudine (infectii respiratorii virale, endoparazitoze, fluctuatii hormonale), induce un dezechilibru, comparabil cu o „spartura”, individul devenind expus fata de alergenul aflat la un nivel indestulator. Acest fenomen ar putea reprezenta explicatia pentru faptul ca manifestarile clinice, ale unora dintre cainii atopici, cunosc o agravare temporara, dupa vaccinarea anuala.

S-a sugerat faptul ca in cazul cainilor atopici exista deficiente in activitatea Δ-5- sau Δ-6-desaturazei, alaturi de un metabolism lipidic diferit de cel al martorilor. Deficitul enzimatic ar putea explica productia insuficienta a prostaglandinei E2 (PGE2), precum si a lipidelor cutanate, fapt ce este raspunzator de starea de uscaciune a pielii si de frecventa crescuta a stafilocociilor pe pielea atopica (fig.1). Subiectii atopici exprima valori mai reduse ale trigliceridelor plasmatice, comparativ cu martorii, dupa ingestia uleiului de porumb, fapt ce sugereaza fie o absorbtie imperfecta, fie un clearance plasmatic accelerat. Din acest considerent cainii atopici raspund variat la suplimentarea ratiei cu AGE.

Scaderea nivelului PGE2 diminua activitatea LTh, acestea fiind incapabile de a inhiba LB care vor secreta excesiv IgE. Se apreciaza ca activitatea defectuoasa a ciclooxigenazei (lipsa receptorilor pentru PGE2 la nivelul LTh), enzima care blocheaza formarea PGE2, constituie inca o caracteristica a atopiei.

Pe fondul deficitului de IFN (actiune antibacteriana), la nivel cutanat, se dezvolta piodermite secundare (stafilococii) si infectii cu Malassezia. Incidenta crescuta a stafilocociilor se datoreaza si faptului ca, la cainii atopici, corneocitele exprima o aderenta crescuta pentru S. pseudintermedius, motiv pentru care acesti germeni sunt prezenti in numar mare pe pielea subiectilor. Totodata, la caine/pisica, se descriu doua tipuri de corneocite. Cel mai frecvent, acestea sunt poligonale (hexa-/pentagonale) si mai rar, celule mai mici, alungite, cu model variabil. Cele poligonale isi au originea, probabil, in epidermul interfolicular. McEwan si col. (2009) au constatat ca la cainii atopici, corneocitele recoltate din regiunea inghinala sunt de dimensiuni mai mici, comparativ cu cele provenite de la martori 124. La cainii atopici, remisi prin corticoterapie, aspectele relatate diminua, situatia normalizandu-se. La cainii sanatosi, Scott. si col. (2001) releva faptul ca injectarea i.d. a histaminei sporeste capacitatea Ag stafilococice de a penetra transcutanat, sugerand ca inflamatia, permeabilizeaza pielea subiectilor atopici pentru Ag stafilococice, facilitand piodermia, in conditiile imunitatii celulare deprimate . Deficienta vitaminei D a fost corelata cu o rata crescuta a unor neoplasme, cu autoimunopatiile, bolile infectioase, bolile cardiovasculare si cu hipertensiunea 90. Hata Tissa si col. (2008) considera ca suplimentele de vitamina D corecteaza defectele catelicidinelor (peptide antimicrobiene) implicate in imunitatea innascuta a subiectilor atopici, prevenind dezvoltarea infectiilor de catre acestia 86. In legatura cu posibilele reactii alergice ce pot sa survina in urma administrarii unor suplimente de vitamina D2 sau D3, Wjst (2009) afirma ca ele sunt urmarea unor interrelatii complexe intre aportul exogen, productia endogena, metabolism, caile de semnalizare si instituirea procesului.

 

2. Rolul deficientelor Δ-5- sau Δ-6-desaturazei in mecanismul DA
  

SuperAg, proteine bacteriene/virale/fungice stimuleaza intens LT CD4+. Ele se leaga direct de moleculele MCH II, al APC, generand un proces crossreactiv care va activa policlonal LT (uneori si LB). Aplicarea superAg pe pielea intacta declanseaza dermatita, acestea fiind implicate activ in initierea/exacerbarea inflamatiei cutanate. Super-Ag stimuleaza SI, actionand asupra LT intr-un mod nespecific. Super-Ag stafilococice (enterotoxinele SEA, SEB) activeaza LT, existand o corelatie intre prezenta Ac anti-SEA/SEB si severitatea simptomelor din DA. Ye si col. (2008) au identificat pacienti cu urticarie cronica ce prezentau in ser IgE anti-superAg stafilococice .

La om, infectiile cu Staphylococcus aureus sunt recunoscute ca inductoare ale inflamatiei cutanate si ca modulatoare ale RI. Acidul lipoteichoic
(LTA-component al peretelui bacteriilor grampozitive) stafilococic actioneaza ca si agonist al PAF-R. Zhang si col. (2005) au demonstrat faptul ca LTA stimuleaza influxul de Ca2+ doar in celulele PAF-R pozitive si au constatat, in vitro, ca pe pielea subiectilor cu DA infectata, nivelul LTA este suficient de inalt pentru a stimula receptorii. Autorii considera ca LTA exercita efecte imunomodulatoare, prin intermediul PAF-R, asupra productiei IL-10. Acest mecanism conduce la inhibitia reactiilor LTh1 si la exacerbarea celor de tip LTh2 (ex. DA). O consecinta a raspunsului Th2 este productia de molecule IgE care include, la indivizii susceptibili genetic si IgE superAg-specifice.

La om, Staphylococcus aureus poate avea un rol crucial in DA, secretand superAg, cum ar fi enterotoxina stafilococica A si B (SEA, SEB), respectiv TSST-1. Dereglarea productiei citokinice, sustinuta de catre keratinocite, in urma expunerii la superAg stafilococice, este unul dintre factorii implicati in fiziopatologia DA. Kim si col. (2006) indica faptul ca, in pielea lezionata a subiectilor atopici, keratinocitele reactioneaza diferit la superAg stafilococice, intensificandu-si productia de citokine proinflamatoare 100. In plus, tipurile de S. aureus, izolat de la pacientii cu DA steroid-rezistenta, par a fi selectati pe baza unei productii mai mari de superAg, comparativ cu cei izolati de la martori. Fenomenul, privit prin prisma acestui fapt, ar putea conduce la concluzia ca superAg ar oferi bacteriilor avantaje selective in procesul de colonizare al pielii. Williams si col. (2008) considera ca intervalul de timp de la initierea de catre endotoxina a sensibilizarii alergice si aparitia astmului pare sa fie influentat de timpul de expunere, prezenta/absenta bolii preexistente si de polimorfismul genelor ce codeaza receptorii pentru endotoxina. Hanselman Beth si col. (2009) indica faptul ca prevalenta, relativ ridicata, a colonizarii S. aureus la caine si a S. pseudintermedius la om, denota posibilitatea transmiterii infectiei intre detinatori si caini.

La cainii atopici a fost evidentiata prin testare i.d. si in vitro, prezenta IgE anti-Malassezia, fapt ce denota existenta, la acestia, a unui RI umoral. Morris si col. (2002) sunt de parere ca, la caine, reactivitatea celulara/umorala fata de M. pachydermatis contribuie la patogeneza DA, insa nu exista o corelatie directa. Noverr si col. (2002) releva faptul ca fungii patogeni (dermatofiti, subcutanati si sistemici) au capacitatea de a produce eicosanoide, atat din metabolitii proprii, cat si din acidul arahidonic al gazdei, intensificandu-si procesul de colonizare si agravand manifestarile atopiei.

Exotoxinele bacteriene amplifica sinteza de IgE alergen-specifice. In cursul expunerii la alergeni sinteza de INF-γ diminua, fapt ce conduce la o predominanta a citokinelor Th2-like. Toxinele creeaza o punte intre LTh2 si LB, inducand activarea acestora din urma. In urma activarii se intensifica sinteza IgE care se vor fixa la CD23 (FcεRII) al LB. Fenomenul permite LB nespecifice sa devina, prin intermediul moleculei costimulatoare B7.2., APC potente. In replica, celulele Th2-like vor putea prolifera, obligand LB sa sustina sinteza IgE si IL-4. Inflamatia indusa de superAg stafilococice poate explica motivul pentru care administrarea antibioticelor conduce la diminuarea pruritului/inflamatiei la cainii atopici, fara manifestari clinice care sa ateste infectia.

Chemokinele sunt reglatori importanti ai procesului de atragere selectiva a celulelor inflamatorii in ariile in care se dezvolta inflamatia alergica. ARN-ul extras din pielea lezionata denota o expresie a ARNm al CCL27 redusa semnificativ comparativ cu pielea sanatoasa, spre deosebire de CCL28, in cazul careia, situatia se inverseaza. Aceste constatari sugereaza ca CCL28 (nu si CCL27) este implicata major in imunopatogeneza DA.

La cainii atopici, valoarea medie a concentratiei histaminei serice este egala/mai scazuta, comparativ cu cea a cainilor normali. In cazul administrarii intranazale (aerosoli) a Ag care au provocat un raspuns i.d. pozitiv, subiectii atopici raspund prin cresterea marcata a histaminemiei. Acest fenomen nu poate fi evidentiat (crestere modesta) daca aerosolii contin Ag nesensibilizant. Concentratia histaminei cutanate este, intotdeauna mai crescuta la subiectii atopici, comparativ cu martorii, insa nu exista nicio corelatie cu valoarea serica a acesteia. Eliberarea histaminei leucocitare este semnificativ mai mare la cainii atopici si la cei hipersensibilizati artificial, comparativ cu cei normali, in conditiile in care cantitatea totala de histamina leucocitara este aproximativ aceeasi in toate cele trei grupuri.

Valoarea serica a IgA poate fi scazuta la cainii atopici, semnificatia fenomenului fiind necunoscuta. In piele/mucoase, insa, concentratia IgA creste la cainii atopici, fenomen explicat prin faptul ca hiperhidroza constituie o caracteristica a leziunilor din DA, iar IgA sunt secretate (in piele) la nivelul glandelor sudoripare. Plasmocitele secretoare de IgA se acumuleaza in aceste puncte, fenomenul soldandu-se cu cresterea IgAs care ar putea fi, insa si un raspuns contra Ag stafilococice.

In concluzie, atopia canina poate fi perceputa ca o afectiune multifactoriala, in cadrul careia, cainii predispusi genetic exprima un RI compus dintr-o reactie de tip imediat, reaginica si o reactie de tip tardiv, orientate contra unor Ag provenite din mediu (fig.2). Disfunctiile imunologice, stimulii antigenici, reactiile fiziologice/farmacologice alterate si predispozitia genetica, sunt factori implicati, in egala masura, in etiologie.

 

 

3. 
Manifestari morfoclinice

Atopia este universal raspandita, iar in zonele geografice in care se intalneste parazitismul cu purici reprezinta, ca si frecventa, cea de a doua afectiune cutanata care implica stari de hipersensibilitate la caine. Incidenta reala este necunoscuta. Predispozitia maxima o au rasele: Boxer, Chihuahua, Setter Gordon, Yorkshire terrier, Shar pei, West White Highland Terrier, Scottish terrier, Lhasa apso, Shih tzu, Dalmatian, Pug, Setter irlandez, Boston terrier, Golden retriever, Setter englezesc, Labrador, Cocker, Schnautzer miniatural, Tervueren, Shiba inu si Beauceron, existand pare-se o oarecare predilectie la femele. Desi in principiu, manifestarile atopiei, la caine, pot sa debuteze, oricand, in intervalul de varsta cuprins intre 4 luni si 7 ani, totusi, potrivit lui Scott si col. (2001), aproximativ 70% dintre cazuri debuteaza intre 1-3 ani. Exceptie de la regula generala fac rasele Akita, Golden retriever, Chow Chow, Shar Pei, la care atopia se poate manifesta incepand chiar de la doua luni. Acest aspect are legatura cu incarcatura de alergeni din mediu si cu situatia in care ambii parinti sunt atopici. Cainii mai batrani pot manifesta ocazional atopia, mai ales in cazul schimbarii conditiilor de mediu. In functie de alergenii implicati, manifestarile atopiei pot evolua sezonier (polinoza) si tot in timpul anului. Cea de a doua situatie constituie forma de manifestare a aproximativ 80% dintre cazuri. 

Simptomul initial este reprezentat de prurit, fara nicio leziune vizibila, in afara poate, de niste macule usor eritematoase sau de un eritem difuz. Scott si col. (2001) atrag atentia asupra faptului ca singura exceptie o constituie rasa English bulldog, la care cazurile de atopie sunt caracterizate, la nivel cutanat, prin prezenta eritemului/edemului, precum si a altor leziuni cutanate secundare, pruritul fiind aproape inexistent. Desi prezenta unei eruptii papulare primare sugereaza evolutia unei suferinte de alta natura sau coexistenta, totusi, in anumite situatii, in zonele cu eritrodermie pot fi observate sub lupa, papule foarte mici sau macule eritematoase. Leziunile cutanate ale cainilor atopici sunt, adesea, asociate cu automutilarea, piodermia, dermatita cu Malassezia/seboreica, toate cele trei afectiuni evoluand secundar. Aceste stari conduc la alopecie completa/partiala, la colorarea parului (lins excesiv) si la dezvoltarea papulelor, pustulelor, crustelor circulare, pielea devenind hiperpigmentata si lichenificata. Pruritul afecteaza fata, extremitatile distale si zona interdigitala, coatele si regiunea ventrala. In multe situatii, tabloul clinic reflecta implicarea mai multor zone.

Seboreea este o dermatoza cronica, urmare a unui defect de keratinizare, soldat cu o descuamare excesiva a dermului, in paralel cu caracterul unsuros al pielii/parului. Uneori, procesul poate genera o inflamatie secundara. Anomalia poate evolua sub mai multe forme:

1. seborrhea sicca - par si piele uscate excesiv;
2. seborrhea oleosa - piele si par unsuroase, cu miros ranced;
3. dermatita seboreica exprimata clinic prin descuamare si secretie grasoasa excesive, pe fondul inflamatiei locale difuze.

4. Caracterul lipolitic al fungilor

Malassezia le permite proliferarea in conditiile instituite de seborrhea oleosa sau de dermatita seboreica.

Manifestarile clinice extracutanate, descrise ocazional, la cainii atopici includ: rinita, astmul, cataracta, tulburarile urinare/gastrointestinale si hipersensibilitatea hormonala. Catelele atopice pot manifesta estru neregulat, rata conceptiei scazuta si pseudogestatie.

Histopatologic, leziunile seboreice releva dermatita spongioasa subacuta. Stratul cornos include zone de parakeratoza focala, constatandu-se o anume predilectie pentru ostiumul folicular. Ocazional, pot fi observate neutrofile picnotice - parakeratoza neutrofilica, iar in anumite cazuri, chiar acumulari de lichid – crusta neutrofilica. Mai pot fi evidentiate acantoza/spongioza moderate, exocitoza limfocitara in zonele focale si de elongare regulata a crestelor papilare. Dermul contine un infiltrat in care sunt raspandite celule mononucleare.

Pe langa modificarile cutanate specifice pe care le induc, fungii/bacteriile actioneaza si in calitate de alergeni, intensificand manifestarile atopiei (in special pruritul), de cele mai multe ori fara a putea fi evidentiata o exacerbare a dermatitei.

DA canina poate evolua sub trei forme ce vor fi enumerate in continuare.

1. Forma tipica, caracterizata prin prurit localizat la nivelul fetei (urechi, buze, regiunea peri-palpebrala) si/sau degete si/sau regiunile axilara, inghinala/perineala. Leziunile primare includ eritem/papule si anumite modificari ale culorii parului, datorate linsului. Aceasta constituie situatia cea mai frecvent intalnita. In procesele cronice se adauga excoriatii, alopecie, lichenificare si hiperpigmentatie, datorate unor leziuni autoinduse. Majoritatea cainilor netratati se manifesta in acest mod (fig. 3 - 7).
2. Forma generalizata constituie apanajul cazurilor cronice or a acelora ce exprima tulburari marcate de keratinizare si prurit intens, motiv pentru care leziunile se generalizeaza. In urma proliferarii bacteriilor/fungilor de suprafata se pot dezvolta foliculita si furunculoza. Scott si col. (2001) indica faptul ca implicarea generalizata a pielii este o situatie ce poate fi descrisa la circa 40% dintre cainii cu atopie, iar aproximativ 39% dintre subiecti exprima doar leziuni dorso-lombare. Sensibilizarea la dermatofagoizi se concretizeaza in leziuni ventrale (de contact), iar afectarea pielii, in ansamblu, nu poate fi asociata, in mod automat, cu hipersensibilitatea generata de infestatia cu purici sau de polenuri .
3. Formele atipice, insuficient intelese, evolueaza localizat ca otita externa, blefaroconjunctivita, pododermatita bilaterale, hiperkeratoza dispusa circular, in jurul sfarcurilor. Aceste manifestari se instituie cu mult inainte de declansarea pruritului. Identificarea formelor atipice previne extinderea acestora (forma tipica). Guaguère si col. (2008) indica faptul ca unii pacienti manifesta prurit nelezional ce insoteste zone circumscrise de alopecie autoindusa, dispuse bilateral/simetric. Leziunile localizate pe coate, jarete, genunchi si flancuri, par a fi asociate polinozei si alergiei la acarienii de praf. Otita externa si conjunctivita atopica sunt localizari ce pot fi prezente la 40-80% dintre indivizii din aceasta categorie.

Localizarea auriculara este un aspect clinic important al manifestarilor alergice, la caine. Otita externa este favorizata de conformatia anatomica a conductului auditiv al cainelui care este de forma literei „L”, facand imposibila evacuarea naturala a compusilor patologici. Anaerobioza favorizeaza macerarea acestor substante care, alaturi de cerumenul produs de glandele sudoripare, apocrine si sebacee, numeroase la acest nivel, constituie factori favorizanti pentru inducerea unor dermatite cu substrat imunologic care se vor suprainfecta, ulterior, cu miceti si bacterii (fig.8,9).

Atopia (in principal), hipersensibilitatea alimentara/de contact pot conduce la otita externa. Aceasta poate evolua secundar, ca urmare a autolezionarii sau a faptului ca procesul hiperreactiv implica conductul auditiv extern. Uneori, leziunile auriculare pot constitui unicul simptom. Eritemul conchiei/canalului vertical constituie simptomul obisnuit al otitei externe cu componenta alergica, iar inflamatia cronica conduce la complicatiile mentionate.

Afectiunile auriculare sunt prezente la cainii/pisicile cu hipersensibilitate alimentara, aceasta aflandu-se pe locul doi, sub acest aspect. Rasele Cocker spaniel si Labrador retriever pot prezenta, ca unica manifestare a hipersensibilitatii alimentare, otita externa. Totodata, cainii sub varsta de sase luni, cu manifestari de otita externa bilaterala, pot fi banuiti de hipersensibilitate alimentara, daca nu se identifica corpi straini sau acarieni.

Hipersensibilitatea de contact poate fi indusa prin aplicarea topica a unor medicatii (ex. neomicina, propilenglicol etc.). In situatia in care hipersensibilitatea este indusa de unul dintre compusii utilizati la conditionarea medicamentului, schimbarea medicatiei poate sa nu inlature manifestarile clinice. In principiu, istoricul acestor manifestari se refera la o scurta perioada de ameliorare, la initierea terapiei, urmata rapid de agravarea simptomatologiei. Un alt criteriu de diagnostic il constituie eritemul instituit in zona externa a orificiului (uneori toata conchia), datorita faptului ca medicatia ajunge in contact si cu aceasta. Şi in aceste conditii, hipersensibilitatea de contact poate fi mediata imun sau de natura iritativa. In acelasi timp, reactiile medicamentoase sistemice (ex. eritemul polimorf) pot afecta canalul auditiv.

Bolile autoimune, la randul lor, pot afecta canalul auditiv. Dintre acestea mentionam: LE, pemfigusul foliaceu/eritematos, crioglobulinemiile).

Alaturi de suferintele conductului auditiv, provocate de stari de hipersensibilitate sau de procese autoreactive, acest segment al patologiei include diverse alte manifestari inflamatorii, din dezvoltarea carora nu lipseste componenta imunologica.

 

Fig.3.  Leziuni inghino-scrotale (Borbil – 2004)

Fig.4.  Leziuni la nivel axilar (Borbil – 2004)

 

Fig.5.  Leziune dorso-lombara (Borbil – 2004)

Fig.6.  Leziuni ale regiunii metacarpiene secundare linsului (Borbil – 2004)

 

Fig.7.  Leziune interdigitala la acelasi membru (Borbil – 2004)

Fig.8. Configuratia conductului auditiv la caine

Legenda:

1.  Conduct auditiv extern
2.  Conduct auditiv intern
3.  Timpan
4.  Conduct auditiv mediu
5.  Zona de clivare a pavilionului
6.  Cavitatea timpanica
7.  Osul craniului
8.  Musculatura
9.  Piele

Fig.9. Otita externa
 

Otita externa idiopatica inflamatorie/hiperplazica este descrisa, mai ales, la rasa Cocker spaniel. Inca din primii ani de viata acestia dezvolta o otita externa proliferativa, a carei evolutie poate fi controlata doar prin masuri energice. In lipsa tratamentului, se produce calcifierea canalelor auditive. Diagnosticul presupune eliminarea atopiei, seboreei primare idiopatice si a hipersensibilitatii alimentare (dieta de eliminare). Dupa Scott si col. (2001), desi afectiunea este considerata idiopatica, pe baza modificarilor histopatologice, evidentiate la nivel glandular, se poate suspiciona o tulburare glandulara primara.
 

Celulita juvenila poate afecta canalul auditiv si ocazional poate debuta in aceasta zona. Cateii suferinzi pot exprima limfadenopatie marcata.

Foliculita sterila eozinofilica a conchiei este o afectiune idiopatica, rara, bilaterala si simetrica, specifica cainilor. Pe suprafata concava a pavilioanelor se dezvolta pape eritematoase si cruste, in conditiile unui prurit variabil. Canalul auricular nu este implicat. Examenul citologic al papulelor evidentiaza numeroase eozinofile si lipsa microorganismelor. Biopsia confirma foliculita eozinofilica si furunculoza. Examenul bacteriologic este negativ. Glucocorticoizii administrati oral/topic vindeca leziunile, insa, recidivele sunt frecvente.

Otita externa eozinofilica proliferativa este o afectiune inflamatorie idiopatica, specifica cainilor si are o incidenta scazuta. Anamneza releva otita externa, unilaterala, cronica. Examenul otoscopic evidentiaza multiple mase polipoide care „captusesc” canalul auditiv, obstruandu-l. Biopsia evidentiaza dermatita eozinofilica proliferativa/papilomatoasa sau granulomul eozinofilic. Intraepidermic pot fi vizualizate microabcese eozinofilice. Unele dintre leziuni contin zone multifocale cu colagen degenerat, modele tip flacara si uneori, granuloame in palisada. Tratamentul este chirurgical, insa, recidivele sunt posibile.

Blefarita, inflamatia pleoapelor, reprezinta o alta manifestare a atopiei. Afectiunea este frecventa, datorita contactului direct al mucoasei oftalmice cu variate noxe. Multe dintre dermatoze pot afecta si pleoapele sau se pot limita doar la acestea. Etiologia este vasta, incluzand la caine/pisica, cauze de natura imunalergica, infectioasa, parazitara, seboreica, metabolica/endocrina si neoplazica. Inflamatia mucoasei conjunctivale constituie un raspuns exacerbat fata de numerosii agenti care agreseaza aceasta regiune. Inflamatia induce variate disfunctii dermatologice/oftalmice, culminand afectarea conjunctivei/corneei .

Ochiul reprezinta o localizare frecventa a reactiilor alergice (fig.10). Termenul de conjunctivita alergica circumscrie diverse tulburari ce afecteaza pleoapele, conjunctiva si/sau corneea. Mecanismul mediat IgE nu explica in totalitate severitatea si evolutia clinica a afectiunilor oftalmologice alergice, cu evolutie cronica, cum ar fi keratoconjunctivita sezoniera/atopica care sunt, probabil, corelate si cu un raspuns LT, atractia masiva si activarea eozinofilelor si cu hipersensibilitatea nespecifica. Alterarea raportului LTh1/LTh2, respectiv a citokinelor aferente fiecarui set, este si in cazul acestor afectiuni, factorul inductor. Pe langa citokine, chemokine, proteaze si factorii de crestere, in patogeneza afectiunilor oculare alergice acute/cronice intervin si cateva sisteme enzimatice nespecifice (ex. metaloproteinaze matriceale, urokinaza, α1-antitripsina).

 

Fig. 10. Blefaro-conjunctivita alergica la caine (Borbil – 2004)

Agentii etiologici ce actioneaza pe terenul atopic, declansand blefaroconjunctivita sunt:

1. bacterii: S. pseudintermedius si Streptococcus spp;
2. fungi: dermatofiti din genurile Microsporum si Trichophyton, dar si fungi saprofiti, ca de pilda Aspergillus spp., C. albicans si Malassezia spp.68;
3. paraziti: genul Demodex si alti acarieni cum ar fi Sarcoptes, Notoedres si Otodectes, contaminarea realizandu-se in urma gratajului, de la nivel auricular;
4. virusuri si protozoare: FeLV/FIV, calicivirusul si virusul herpetic etc. 

Frecvent, doar unul dintre ochi sau doar o parte a pleoapei sunt afectate, remarcandu-se alopecia survenita pe fondul unei inflamatii de mica intensitate. Alopecia perioculara neinflamatorie (difuza) poate fi urmarea unei reactii la aplicarea topica a steroizilor. Adesea, se descriu blefaroconjunctivite cronice, datorate atopiei si intr-o mai mica masura hipersensibilitatii alimentare. Ca urmare a pruritului cronic, periocular, se dezvolta diverse combinatii lezionale: alopecie, hiperpigmentatie, lichenificare.

La pisici, mai ales la rasa Persana, se descrie un proces periocular de crustizare, de natura idiopatica, asociat infestatiei cu Malassezia sau acneei feline. Un fenomen asemanator este descris si la caine, in seboreea idiopatica si in foliculita bacteriana. Afectiunile mediate au predilectie cutaneomucoasa, motiv pentru care afecteaza si pleoapele. La Teckel, Cibanesc german si Pudel se descrie o blefarita ulcerativa cronica, tot idiopatica care este expresia unei dermatite limfoplasmocitare difuze. Raspunsul la corticosteroizi este excelent, insa, terapia trebuie continuata pe toata durata vietii.

Diagnosticul atopiei canine. Stabilirea diagnosticului de atopie constituie o situatie complexa (fig.11) presupunand ca pacientul sa intruneasca minimum trei dintre criteriile prezentate in continuare. Recurgerea la aceste criterii a fost necesara datorita dificultatilor pe care le comporta diagnosticul de atopie, atat in vivo, cat si in vitro.

 

 

Criterii de baza:

1.  prurit;
2.  morfologie/distributie tipice; localizare faciala/digitala;
3. lichenificarea suprafetelor caudale ale articulatiilor tarsiana/carpiana;
4. dermatita cronica sau cronic-recidivanta;
5. anamneza care sa indice predispozitia individuala, familiala si/sau apartenenta la o rasa predispusa.

Criterii minore:

1. aparitia simptomelor inaintea varstei de trei ani;
2. eritem facial si cheilita;
3. conjunctivita bilaterala; piodermie stafilococica superficiala; hiperhidroza; 
4. teste cutanate pozitive la aeroalergeni; concentratii serice crescute la IgE/IgGd alergen-specifice.

Diagnosticul diferential al DA este laborios. In primul rand vor fi excluse: alergia la purici si cea alimentara, hipersensibilitatea indusa de parazitismul intestinal, dermatita de contact (alergica/iritativa), scabia, foliculita (piodermia pruriginoasa), disendocriniile si toate celelalte manifestari pruriginoase (fig.189). Picco si col. (2008) considera ca de multe ori DA si dermatitele induse de hipersensibilitatea alimentara nu pot fi diferentiate clinic. Rezultatele obtinute in urma efectuarii hemogramei, a examenului de urina si profilului metabolic nu au relevanta in diagnosticul atopiei.

 

In cazul cainilor sub varsta de 12 luni, hipersensibilitatea endoparazitara si cea indusa de insecte, scabia si hipersensibilitatea alimentara constituie principalele entitati ce trebuie suspicionate. In opinia lui Scott si col. (2001), hipersensibilitatea indusa de muscatura de purice provoaca doar in rare situatii dermatita faciala, conjunctivita sau otita externa, insa circa 75% dintre cainii atopici pot exprima concurent aceasta hipersensibilitate. 

Diagnosticul in atopia canina, bazat pe anamneza si tablou clinic, este confirmat prin teste specifice. Un rol hotarator in stabilirea etiologiei si terapiei il joaca evidentierea prezentei IgE alergen-specifice, prin testare cutanata/serologica, selectionarea alergenilor raspunzatori si includerea acestora intr-un vaccin, cu care se va efectua terapia de hiposensibilizare. Testarea i.d. este superioara scratch-/prick-testului, dar si testelor realizate in vitro. Datorita frecventei crescute a reactiilor „fals-pozitive”, fara semnificatie clinica, testarea in vitro nu poate constitui, de una singura, confirmarea diagnosticului de atopie, insa poate fi utila in determinarea alergenilor ce vor fi inclusi in formula de hiposensibilizare.

Testarea i.d. a fost prezentata pe larg si in consecinta, nu vom reveni asupra sa. Aplicarea sa este esentiala pentru stabilirea diagnosticului/terapiei corecte.

Testarea serologica. Testarea radioabsorbantei alergenului (RAST), testele ELISA si metodele imunoenzimatice in faza lichida (VARL) reprezinta cele trei modalitati prin care poate fi evaluat nivelul IgE alergen specifice din ser.

Testul de degranulare al bazofilelor se practica de putina vreme in imunologia veterinara, dar ofera rezultate promitatoare in diagnosticul atopiei canine. Demonstrarea faptului ca serul de caine fixeaza bazofilele umane, a permis simplificarea tehnicii care initial necesita sange proaspat si dura 24 de ore. Potrivit lui Scott (2001) intre testul de degranulare al bazofilelor, in vitro si testarea cutanata exista o corelatie de 89% . Autorii citati fac referire si la o tehnica, bazata pe citometria in flux, care detecteaza proteina CD63 de pe bazofilele umane, activate prin sensibilizare pasiva de catre serul de caine. Aceasta tehnica este considerata ca fiind mai rapida si mai ieftina, motiv pentru care are toate sansele de a fi introdusa in practica veterinara curenta.

Examenul histopatologic releva dermatita perivasculara, acumulari de limfocite/ histiocite si mastocite in numar mare. Eozinofilia tisulara este moderata, iar cresterea semnificativa a eozinofilelor tisulare sugereaza evolutia unei alte afectiuni sau a uneia concomitente (concurenta atopiei). Examenul histopatologic mai poate evidentia prezenta agregatelor intraepiteliale de eozinofile/celule Langerhans. Prezenta neutrofilelor/ plasmocitelor, pledeaza pentru dezvoltarea piodermiei bacteriene. In fazele timpurii se inregistreaza spongioza moderata, exocitoza limfocitelor si parakeratoza. Limfocitele, alaturi de histiocite razlete sunt prezente in jurul plexurilor vasculare superficiale. In leziunile avansate, crestele interpapilare sunt alungite, in timp ce spongioza si infiltratul celular sunt mai putin evidente. In acelasi timp, poate fi observata hiperkeratoza, alaturi de hipergranuloza, respectiv parakeratoza. De asemenea, se inregistreaza o crestere a numarului vaselor de calibru mic, ai caror pereti sunt ingrosati, modificare ce implica EC si membrana bazala. Implicarea eozinofilelor este mai putin pregnanta fata de situatia intalnita in dermatita alergica de contact. Cu timpul, leziunile devin asemanatoare cu cele din dermatozele lichenoide.

5. Prognostic

Aproximativ 80% dintre cainii atopici sufera exacerbari sezoniere, desensibilizarea naturala fiind rara. Remisia indelungata a manifestarilor este conditionata de elemente ce vor fi explicate, cu rabdare, detinatorului:

1. atopia este o stare ce se va perpetua pe parcursul intregii vieti;

2. ea poate fi controlata, nu tratata;

3. diversi factori agravanti pot induce pusee de acutizare:

1. incarcatura alergenica/expunere;
2. stresul; lipsa de activitate (plictiseala);
3. variatiile de temperatura/umiditate;
4. traumele cutanate;

4. afectiunile concurente impun modificari in terapie:

1. puricii;
2. hipersensibilitatea alimentara;
3. piodermia bacteriana;
4. Malassezia (dermatita, otita, paronychie);
5. otita externa bacteriana secundara;
6. dermatita faldurilor pielii;
7. pododermatita;
8. retentia de urina/iritatia cutanata;
9. adenosaculita;

 

5. aspectele legate de evolutia/agravarea atopiei vor provoca insatisfactii detinatorilor care trebuie sa poata aplica tratamentul prescris.

DeBoer (2004) atrage atentia asupra faptului ca, in timp, caracterul raspunsului inflamator din DA se poate modifica. In acest sens, in leziunile timpurii, patch-testul provoaca un infiltrat cu o predominanta LTh2 clara, in schimb ce testarea ulterioara, in conditiile leziunilor cronice severe, releva predominanta LTh1. Implicatiile clinice ale acestei modificari fundamentale sunt importante, autorul considerand ca DA incipienta si DA cronica sunt, in esenta, doua boli diferite, cu raspuns la terapie si prognostic diferite.

Automutilarea datorata pruritului, expune componentele structurale ale pielii intr-o maniera daunatoare pentru gazda. Fibronectina si alte molecule astfel expuse constituie puncte de aderenta pentru bacteriile Staphylococcus, fiindu-le inlesnita colonizarea pielii. Expunerea Ag self in cadrul unui raspuns inflamator activ poate conduce la aparitia AAc contra componentelor epi-/dermice. Ag sunt expuse in preajma unor APC incarcate cu IgE, fenomen ce evoca un raspuns autoimun sustinut de IgE. Potrivit autorului, raspunsul inflamator este initiat de alergeni din mediu, dar prin cronicizare, procesul poate fi intretinut prin autoalergeni. In acest caz, inlaturarea completa a alergenilor initiatori nu echivaleaza cu remisia afectiunii cronice.

6. Terapie

Tratamentul atopiei consta in diverse combinatii constand in evitare, terapii topice, hiposensibilizare, administrare de AGE/antihistaminice, corticoterapie sistemica si ocazional, medicatie imunosupresiva. Ca si alternativa, Olivry si col. (2003) recomanda produsul Phytopica® preparat din Rehmannia glutinosa, Paeonia lactiflora si Glycyrrhiza uralensis. Eficienta acestei medicatii nesteroidice a fost demonstrata de Nagle si col. (2001) si de Ferguson si col. (2006). Doza recomandata este de 200 mg/kg/zi, obtinandu-se ameliorarea in 20-50% dintre cazuri, intr-un interval de patru saptamani. Efectele adverse sunt tulburari gastrointestinale (diaree/voma).

Adesea, aplicarea unui singur element terapeutic este insuficienta pentru a se obtine un rezultat durabil. Din acest considerent, terapia atopiei impune alcatuirea unui plan, ce va tine cont de caracterul sezonier, distributia si gradul de implicare al pielii, costul tratamentului, bunavointa/abilitatea detinatorului de a aplica terapia; gradul in care subiectul tratat accepta terapia, precum si riscurile la care este expus acesta. Un tratament optim va include, in mod obligatoriu, evitarea alergenului, terapia topica (mai ales sampoanele) si AGE.

Evitarea. Evitarea alergenilor nu este intotdeauna posibila/practica, multi pacienti manifestand reactivitati multiple, iar unii alergeni nu pot fi evitati. Uneori este posibila doar reducerea incarcaturii alergenice, urmata de diminuarea simptomelor (tabel 86). Exista si situatii in care evitarea unor alergeni confirmati, cum ar fi puf de pasare, derivati epidermici (dander) de la pisica, fum de tigara si alti potentiali alergeni care pot fi exclusi, constituie un beneficiu pentru pacient.

Terapia topica se aplica in doua moduri:

1. indepartarea alergenilor de la nivelul cutisului prin samponarea/clatirea subiectului, ajutand totodata si la indepartarea pielii uscate;
2. aplicarea cutanata a unor agenti antipruriginosi. Cainii atopici vor fi imbaiati tot la doua saptamani, utilizandu-se sampoane hipoalergenice.

Hiposensibilizarea a fost prezentata pe larg alaturi de testarea cutanata.

Administrarea sistemica a agentilor antipruriginosi este utila in cazul majoritatii cainilor atopici, atat in monoterapie, cat si in asociere cu alti agenti (efect aditiv). Corticoterapia sistemica este de obicei eficienta insa, datorita reactiilor adverse, glucocorticoizii vor fi utilizati limitat, doar in manifestarile sezoniere sau daca alternativele terapeutice au esuat. In acest scop se recurge la prednison/prednisolon (1 mg/kg/24 ore), dimineata, timp de 3-10 zile (pana la disparitia pruritului), terapia continuand in forma alternativa, atat timp cat reclama situatia clinica. Nu vor fi neglijate posibilele infectii cu Malassezia si/sau piodermitele, ambele situatii fiind tratate corespunzator. Asocierea terapiei topice, a AGE si a antihistaminicelor are, de cele mai multe ori un efect superior monoterapiei. Ricklin Gutzwiller si col. (2008) sustin ca administrarea i.d. a preparatelor continand Mycobacterium vaccae, omorat prin caldura, reduce pruritul si amelioreaza semnificativ evolutia clinica a cazurilor usoare de DA canina.

Alti agenti terapeutici. Scott si col. (2001) recomanda, prin analogie cu datele de la om: ciclosporina, antagonistii leukotrienelor, INF-γ, complexele injectabile alergen-Ac, thymopentinul (imunostimulator), fotochemoterapia extracorporeala . Rezultate pozitive se obtin prin administrarea misoprostolului (6 μg/kg, tot la 8 ore), arofyllinei (1 mg/kg, tot la 12 ore) etc.

Tabel 3. Modalitati practice de evitare a diversilor aeroalergeni de catre cainii atopici

(adaptat dupa Scott - 2001)

Alergen	Modalitati de evitar
Praful din locuinta	·       Cainele nu va intra timp de cateva ore intr-o incapere in care s-a facut curatenie/aspirat
Acarieni de praf	·       Utilizarea unor acoperitori cu fermoar deasupra patului cainelui ·       Spalarea locurilor de odihna ale cainelui cu apa fierbinte (>70ºC) ·       Evitarea jucariilor cu umpluturi (mai ales organice) ·       Blocarea accesului cainelui la saltele/somiere cu umplutura (se vor aplica huse din material plastic) ·       Pe timpul noptii sau in lipsa stapanului cainele va sta in incaperi fara covoare/mochete ·       Pardoseala incaperii in care isi petrece  timpul cainele va fi spalata cat mai des ·       Utilizarea aerului conditionat in perioadele cu vreme torida/umeda
Mucegaiuri	·       Blocarea accesului cainelui in hambare/magazii ·       Mentinerea cainelui departe de pajisti, in timpul cositului ·       Curatirea si dezinfectarea umezitoarelor ·       Limitarea numarului de plante din locuinta ·       Blocarea accesului cainelui in incaperile cu umiditate ridicata (baie, spalatorie etc.) ·       Blocarea accesului cainelui in culcusuri sapate sub cusca, casa etc. ·       Efectuarea curateniei cu solutii clorinate/inalbitoare ·       Mentinerea unei umiditati reduse in locuinte
Polenuri	·       Evitarea pajistilor ·       Mentinerea peluzei tunsa scurt ·       Spalarea cainelui daca acesta a intrat in mod accidental in iarba inalta/ buruieni ·       Mentinerea cainelui in interiorul locuintelor pe timpul amurgului si dimineata devreme, in perioada „varfului” sezonului de polenizare ·       Utilizarea instalatiilor de aer conditionat ·       Evitarea peluzei in timpul tunsului

 

Masuri igienodietetice. In DA canina, ajustarea dietei poate limita rolul pe care il joaca hipersensibilitatea alimentara, la unii dintre pacienti. DeBoer (2004) considera ca suplimentarea ratiei cu acizi grasi poate modifica compozitia lipidica a pielii cainelui. Teoretic, acest principiu ar putea fi aplicat in vederea restaurarii functiilor de bariera ale pielii si chiar pentru a preveni expresia fenotipului atopic, la indivizii predispusi genetic.