Dermatomiozita familiala canina

1.  Etiopatogenie.

Cauzele ce conduc la instalarea DFC sunt incerte la om/caine. Pe baza unor manifestari imunologice anormale, se suspecteaza ca patogenia DFC este initiata printr-un proces imun (determinat genetic), sau de anumite substante medicamentoase, vaccinuri, infectii virale, toxine, dar si paraneoplazic. Relatia cauzala, dintre etiopatogenie si raspunsul la intrebarea daca reactia imunologica provoaca toate modificarile patologice sau daca aceasta reprezinta un raspuns la anomalie musculara/ cutanata preexistenta sunt aspecte insuficient clarificate.

Pe baza elementelor cunoscute, se considera ca, macar la Collie si la Ciobanescul de Shetland, declansarea DFC este conexa cu un defect autosomal dominant care se manifesta cu expresivitate variabila. S-a sugerat ca la Ciobanescul de Shetland, markerul DFC este microsatelitul FH3570, situat pe cromozomul 35, desi s-au identificat diferente (intensificare/diminuare) in modul de exprimare a 285 de gene, comparand cainii cu DFC cu martori sanatosi (tabel 1). Cu toate ca la cainii cu DAF nu se identifica AAc specifici bolii, diferentele inregistrate in exprimarea genelor la acesti subiecti au fost apreciate drept critice pentru un RI functional.

La om, mecanismele umorale implicate in patogeneza dermatomiozitei/polimiozitei se datoreaza urmatoarelor elemente: 1. depozite tisulare de Ig si componente ale C in EC ale capilarelor endomisiumului; 2. prezenta AAc la majoritatea pacientilor cu miozita. Ac orientati fata de diferite componente celulare pot fi evidentiati la majoritatea pacientilor afectati de dermatomiozita/polimiozita, pe primul loc situandu-se ANA, apoi RF. Circa 40% dintre AAc pot fi detectati doar la indivizii afectati de aceasta entitate, motiv pentru care au fost denumiti AAc specifici miozitei. Multi dintre acestia tintesc in complexele citoplasmatice ARN-proteine, implicate in proteosinteza (Ac antisintetaze ARNt), in particulele de recunoastere a semnalului (SRP) si in complexul de remodelare al nucleozomilor. Acesti AAc prefigureaza anumiti autoAg ai miozitei. La 35-40% dintre pacientii cu dermatomiozita/polimiozita se descriu urmatorii Ac: 1. PM-1 (PM-Scl), strans corelati cu polimiozita si cu sindromul suprapus polimiozita/sclerodermie; 2. Ku, Ac considerati markeri pentru sclerodermatomiozita; 3. PA-1, corelati cu polimiozita, artrita si alveolita fibrozanta; 4. Mi-2, corelati cu dermatomiozita.

Complementul (C) este implicat, intr-o mare masura, in patogeneza miopatiilor inflamatorii, cu precadere in dermatomiozita, componentele sale depunandu-se precoce in capilarele endomisiale, in urma activarii de catre AAc. Depozitele formate prin depunerea componentelor C determina ingrosarea celulelor endoteliale (EC), vacuolizarea, necroza capilara, inflamatia perivasculara, ischemie si distructia miofibrilelor. Atrofia perifasciculara reflecta perfuzia deficitara endofasciculara care reduce drastic numarul capilarelor, in paralel cu dilatarea compensatorie a celor restante. Citokinele/chemokinele asociate activarii C, favorizeaza patrunderea LT activate in spatiile perimisial/endomisial. LT/macrofagele se ataseaza, prin intermediul integrinelor EC, traverseaza peretele endotelial si patrund in muschi (fig. 1).

Mecanismul prin care sunt lezate miocitele este neclar, existand dovezi insuficiente pentru a certifica citotoxicitatea directa a LT asupra miofibrilelor. Apoptoza, ca mecanism al degenerarii acestora, ar putea fi o alternativa, insa evolutia sa, in cadrul miozitei nu este dovedita. La om, implicarea microvascularizatiei in patogenia dermatomiozitei a fost banuita pornindu-se de la prezenta incluziunilor citoplasmatice din EC si datorita reducerii numarului capilarelor din tesutul muscular, inca inaintea aparitiei infiltratului.

Principalele modificari histopatologice sunt localizate in vasele sangvine din ariile cu tesut conjunctiv ale muschilor, pielii si tractusului gastrointestinal. Exsudatul inflamator este preponderent perivascular si perimisial, endomisiumul fiind implicat intr-o mai mica masura. La pacientii tineri, vasele sangvine intramusculare prezinta hiperplazie endoteliala, depozite de CI si C si disparitia focala a capilarelor. Se considera ca la adulti, disparitia capilarelor precede alte modificari patologice si ca endoteliul capilar este, probabil, tinta primara a atacului imun. O reactie fiziologica, indusa de disparitia capilarelor, o reprezinta neo­vascularizatia. Recrutarea leucocitelor presupune parcurgerea etapelor cunoscute, iar in final, traversarea peretelui vascular si migratia in tesutul extravascular. Recrutarea este coordonata de CAM exprimate de leucocite si EC.

La nivelul capilarelor din tesutul muscular afectat de dermatomiozita se constata o intensificare a activitatii CAM, fapt ce sugereaza o implicare activa a acestora in acumularea infiltratului inflamator de la acest nivel. DC derivate din monocite au un rol critic in controlul RI, prin activarea LT naive. Monocitele parasesc fluxul sangvin, trecand printre EC, inglobeaza Ag tisulare, se diferentiaza in DC mature, dupa care se deplaseaza in limfonoduli pentru a activa LT naive. Angiogeneza este o componenta importanta a raspunsului inflamator, pe parcursul careia se formeaza noi vase din cele preexistente, prin mecanisme bazate pe procesul de inmugurire, dar si de alta natura. La pacientii cu dermatomiozita, neoangiogeneza este intens activa. In acest context, apare ca semnificativ faptul ca formarea noilor vase este influentata nu doar de genele traditionale pro-/antiangiogenetice, ci si de genele ce coordoneaza traficul leucocitelor si caile de activare ale C. Entitatea pare a fi indusa de o asociere a monocitelor cu EC activate care va provoca maturizarea rapida a DC si initierea raspunsului autoimun. Modificari morfoclinice Dezvoltarea leziunilor de DFC nu are nicio legatura cu lungimea parului, culoarea robei sau cu sexul.

La Collie si la Ciobanescul de Shetland, datorita predispozitiei familiale, manifestarile debuteaza de timpuriu (inaintea varstei de 6 luni), iar evolutia leziunilor este variabila. Leziunile cutanate se dezvolta, in regiunile expuse traumatismelor, fiind frecvente pe fata (in jurul ochilor), bot, pe varfurile urechilor si a cozii, in regiunile carpiana/tarsiana, dar si pe degete. Leziunile orale si cele podale sunt descrise, mai ales, la Beauceron. Desi, la anumiti subiecti pot fi evidentiate vezicule intacte, leziunile primare trec, adesea, neobservate. Leziunile cutanate tipice se caracterizeaza prin alopecie, eritem, aspect solzos si crustizare moderata. In cazurile grave, ele se transforma in ulcere. In absenta infectiei stafilococice secundare, leziunile sunt nepruriginoase. Sensibilitatea cutanata prevaleaza la rasa Beuaceron.

In cazurile usoare/moderate o parte din suprafata cutanata ramane neafectata, in timp ce in formele severe, intreaga fata, extremitatile distale ale membrelor, precum si coada sunt afectate. In anumite cazuri, se poate produce onicorexa (distrofia unghiei), onicoschizia (dedublarea unghiei) sau onicomadeza. In mod tipic, miozita se instituie dupa cateva luni din momentul in care leziunile cutanate devin recognoscibile, fiind direct proportionala cu severitatea procesului. Subiectii cu leziuni cutanate mai putin grave nu prezinta manifestari clinice ale suferintei musculare care, de altfel, nu poate fi evidentiata prin electromiograma/biopsie musculara. Aceasta categorie poate exprima, fie epidermolysis bullosa simplex, dermatomiozita focala cu leziuni musculare nedetectabile sau dermatomiozita fara implicare musculara. La om, diagnosticul de dermatomiozita amiopatica poate fi confirmat doar daca, dupa 4 ani de la aparitia leziunilor cutanate, cele musculare nu pot fi evidentiate. Autorii sustin afirmatia potrivit careia cazurile de dermatomiozita, cu modificari musculare, evidentiate prin electromiograma si fara leziuni cutanate, constituie o raritate. Manifestarile clinice ale miozitei sunt variabile. Cainii afectati manifesta dificultate in masticatie/deglutitie, iar cazurile grave pot dezvolta megaesofag care conduce la bronhopneumonia prin aspiratie. In concluzie, cea mai frecventa manifestare a miozitei este atrofia asimptomatica a musculaturii masticatorii si a segmentelor distale ale membrelor.

Cu totul exceptional, cainii manifesta leziunile cutanate doar la varsta adulta. Diagnostic DFC necesita diferentierea de demodicoza, foliculita stafilococica, dermatofitoza, LED si epidermolysis bullosa simplex, luandu-se ca si criteriu faptul ca in niciuna dintre entitatile mentionate nu coexista leziunile musculare si cele cutanate. Diagnosticul se stabileste pe baza anamnezei, examenului fizic, a biopsiei pielii/tesutului muscular afectat. Lamuriri aduc electromiograma si investigatiile de laborator care vor exclude celelalte potentiale cauze. Biopsia pielii lezionate evidentiaza degenerescenta hidropica dispersata a celulelor bazale. Ocazional, pot fi observate celule aflate in apoptoza. Datorita modificarilor hidropice confluente, distantarea intrabazala/subepidermica poate fi evidenta. Uneori, inflamatia dermului poate sa lipseasca. In majoritatea situatiilor se intalnesc leziuni de dermatita variabila, de la perivascular la interstitial. Citologic, predomina limfocitele, plasmocitele si histiocitele.

La nivelul dermului superficial se descrie incontinenta pigmentara moderata. Pe langa aceasta modificare, mai pot fi vizualizate atrofia foliculara si procesele de fibroza perifoliculara (in cazurile cronice). Pielea pacientilor poate prezenta si leziuni de tip vasculitic. Biopsia musculara evidentiaza exsudatul inflamator, in contextul necrozei/atrofiei musculare. La om, modificarile musculaturii scheletale includ modificari degenerative/regenerative. Profilul biochimic sangvin este nemodificat, cu exceptia doar, a valorii crescute a creatininkinazei.

Examenul neurologic si testele de conductibilitate nervoasa nu releva elemente patologice. In fazele active ale bolii, se evidentiaza un titru inalt al IgG si CI circulante, nivelul acestora din urma fiind corelat cu severitatea manifestarilor cutanate. Terapie Datorita faptului ca atat traumatismele, cat si expunerea prelungita la radiatia solara agraveaza leziunile DFC, pacientii vor fi feriti de interventia acestora. In functie de gravitatea leziunilor, masurile terapeutice vor fi aplicate graduat. Astfel, cainii cu leziuni superficiale nu necesita alte remedii decat cele enumerate anterior, acestia vindecandu-se spontan, unii ramanand cu alopecie permanenta, hiperpigmentatie si cicatrici, in zonele in care leziunile au fost profunde. In cazul subiectilor cu forme severe, terapia este mult mai dificila, datorita faptului ca acestia prezinta leziuni severe/miopatie generalizata, fapt ce poate provoca bronhopneumonia prin aspiratie. In tratamentul dermatomiozitelor, imunosupresoarele si-au dovedit eficienta, fiind indicate doze mari de prednisolon (1-2 mg/kg/zi). Desi corticoterapia amelioreaza leziunile cutanate, exista posibilitatea ca modificarile musculare secundare acesteia sa le amplifice pe cele datorate bolii. In multe dintre situatiile de acest gen, se recurge la eutanasie.

Subiectii cu forme moderate de DFC pot fi mentinuti intr-o forma acceptabila lungi perioade de timp, desi o parte dintre leziunile cutanate, precum si atrofia musculara (in special cea a muschilor masticatori) persista. La aceasta categorie, vitamina E (200-800 UI/zi) si suplimentele alimentare cu continut lipidic amelioreaza leziunile cutanate, fara sa controleze leziunile musculare. O parte dintre caini vor necesita, periodic, cure de prednisolon (1 mg/kg/24 ore) pentru remiterea exacerbarilor induse de traumatisme/arsuri solare. In acest context, poate fi utila administrarea pentoxifilinei (200-440 mg/24-48 ore).

Desi aceasta poate constitui o alternativa la corticoterapie, raspunsul terapeutic se instaleaza lent, fiind necesare cateva luni de administrare continua pana in momentul in care-i poate fi evaluata eficacitatea. In concluzie, toate masurile terapeutice intreprinse in DFC au menirea de a incetini evolutia afectiunii. Cu timpul insa, mai ales la subiectii varstnici, se instituie o atrofie severa a musculaturii capului si a celei a extremitatilor membrelor sau, in cazuri mai rare, a intregii musculaturi. Procesele de atrofie musculara, precum si amiloidoza ce poate sa apara, la unii dintre acesti subiecti, impun o serie de adaptari de natura igieno-dietetica.

Bibliografie

1.Borbil S. - (2004) Imunopatiile la caine - Teza de doctorat, USAMV Cluj-Napoca.

2.Borbil S. - (2006) Imunologie clinica la caine si pisica - Ed. Risoprint, Cluj-Napoca.

3.Borbil S. - (2011) Imunodermatologia la caine si pisica - Ed. Risoprint, Cluj-Napoca.