Limfomul la caine si pisica - aspecte clinice si terapeutice

In cazul cainelui acest tip de cancer, afecteaza toate rasele, dar incidenta maxima o manifesta rasele Boxer, Doberman, Golden Retriever si Scottish terrier, neexistand o predispozitie de sex. Ca si incidenta, cancerele limfocitare ocupa locul trei in oncologia canina, limfomul fiind cel mai comun. Se apreciaza insa, ca femelele carora li s-a diagnosticat aceasta afectiune supravietuiesc un interval mai lung de timp decat masculii aflati intr-o situatie similara. Limfoamele pot afecta cainele la orice varsta, insa se intalnesc cel mai frecvent la subiectii trecuti de cinci ani. si in cazul pisicii limfoamele se clasifica in functie de zona afectata. Daca la caine, cea mai frecventa forma este cea multicentrica, implicand in primul rand limfonodulii periferici, la feline, forma intestinala (alimentara) este comuna, putand fi afectata insa, orice zona unde exista tesut limfatic. In trecut, inainte de aplicarea pe scara larga a vaccinarii antileucemice la pisici, predomina o forma mediastinala de limfom.

In momentul de fata, cauza virala incriminata in aparitia limfoamelor la aceasta specie este tot mai rar invocata, restul cauzelor aflandu-se intr-un con de umbra, fiind incriminati o serie de agenti carcinogeni, ca de pilda fumul de tigara, anumite chimicale etc ².

1. Mecanisme cauzatoare

Desi nu este stabilit cu certitudine, se considera ca in majoritatea cazurilor, aparitia populatiilor de limfocite maligne este indusa viral. Se apreciaza ca si in cazul canidelor ar exista un virus asemanator celui responsabil de producerea leucemiei feline. De asemenea, legat de aparitia limfoamelor la caine se face referire, tot mai frecvent, la caracterul ereditar al afectiunii, asertiune sustinuta de existenta, la unii dintre subiectii afectati de aceasta forma de cancer, a unor disfunctionalitati in codarea unei gene responsabile de supresia tumorala. In lumina acestor elemente se suspicioneaza ca transformarea maligna a limfocitelor s-ar datora initial prezentei tesutului limfoid compromis de defecte genetice, iradiere, agenti imunosupresori sau a unor disfunctionalitati de ordin imunitar, elemente care predispun subiectul actiunii carcinogenilor.

2. Simptomatologie

La caine, limfomul poate evolua sub patru forme, caracterizate, pe langa manifestari particulare specifice si prin simptome generale (febra, scadere ponderala, anorexie).

1.Limfom multicentric, ce afecteaza, in mod difuz, limfonodulii/organele limfoide, intr-o proportie insemnata. Cel mai evident simptom il constituie adenopatia, limfonodulii (cervicali, axilari si ingvinali) fiind mariti, nedurerosi. Hipertrofierea excesiva a tonsilelor poate cauza disfagie, concomitent cu ingreunarea drenajului limfatic, aspect tradus clinic prin incapacitatea de a degluti saliva, care se va scurge pe membrele anterioare. In majoritatea cazurilor splenomegalia este prezenta.

2.Limfom alimentar, localizat strict in sfera tubului digestiv, boala evoluand mult timp sub forma unui sindrom sub - ocluziv. Pe langa simptomatologia specifica ingustarii lumenului intestinal, cainii afectati se emaciaza, datorita malabsorbtiei.

3.Limfom mediastinal, foarte rar la caine, a carui dezvoltare implica timusul. Simptomatologia este circumscrisa de sindromul mediastinal.

4.Limfom cutanat, ce afecteaza in principal pielea si limfonodulii superficiali si care se caracterizeaza clinic prin aparitia a numeroase placarde rozacee care se dezvolta la nivel cutanat ².

3. Diagnostic

Diagnosticul, in stadiile timpurii, se bazeaza pe biopsie urmata de examinarea microscopica a tesutului limfoid si pe examenul hematologic. In stadiile avansate ale bolii, metodelor de diagnostic enumerate li se adauga si diagnosticul imagistic care va releva prezenta limfonodulilor cavitari, hipertrofiati. Diagnosticul diferential va tine cont de diferentele existente intre exprimarea clinica a leucemiilor, respectiv a limfoamelor.

4. Terapie

Limfomul reprezinta tipul de cancer cel mai intens studiat in oncologia canina. In aceasta situatie, tratamentul presupune asocierea a mai multor agenti citotoxici, cu mecanisme de actiune diferite si a caror toxicitate nu se suprapune, prevenindu-se astfel dezvoltarea unei noi generatii de celule maligne, rezistente la terapie. Tratamentul standard recurge la 5 substante citotoxice, administrate in diverse combinatii (vincristina, L-asparaginaza, prednison, ciclofosfamida si doxorubicina), timp de noua saptamani. Daca acest prim tratament (de inductie) are succes, se va continua cu un tratament de intretinere pentru o perioada de minimum doi ani.

Chimioterapia constituie alegerea optima in cazul limfoamelor multicentrice, inregistrandu-se o rata de remisie de 70-95%, pe perioada careia subiectii nu manifesta niciun fel de simptom. Datorita faptului ca in multe dintre cazuri chimioterapia este bine tolerata de catre pacient, calitatea vietii acestuia se imbunatateste considerabil pe perioda remisiei. Actualmente, exista o multitudine de protocoale indicate in terapia limfomului la caine, dar indiferent de protocolul aplicat, la majoritatea pacientilor remisiunea dispare in medie dupa 6-9 luni de la initiere (minimum cateva saptamani; maximum ani). In majoritatea cazurilor, remisia poate fi reindusa prin reaplicarea protocolului terapeutic. Dupa cea de a doua respectiv a treia pierdere a starii de remisie, rata subiectilor care raspund pozitiv la terapie scade simtitor. Aceasta lipsa de receptivitate se datoreaza, in principal, dobandirii de catre celulele maligne a rezistentei fata de agentii citotoxici. In continuare vom prezenta cateva dintre posibilitatile terapeutice aplicate in limfomul canin (tab.2) ².

In principiu, este de asteptat ca dupa o perioada de recurenta, majoritatea limfoamelor sa recidiveze. In atari situatii se recomanda a se recurge la unul dintre urmatoarele protocoale (tab.3).

Cainii tratati initial recurgandu-se la protocolul COP (terapie combinata: ciclofosfamida + vincristina + prednison) sau COAP (COP + citozin-arabinozida), sunt supusi, dupa scurgerea a opt saptamani de terapie de inductie, la o terapie de intretinere a remisiei, constand in aplicarea protocolului LMP (metotrexat + clorambucil + prednison) pe toata perioada in care remisia persista. In cele ce urmeaza vom detalia protocolul COAP (tab.4) ².

In situatia in care la sfarsitul celor opt saptamani de terapie COAP nu se induce remisia totala sau in situatia in care remisia se pierde, in cursul aplicarii protocolului LMP, se admi - nistreaza aditional (la LMP) vincristina, 0,5 mg/m², tot la 2 saptamani, alternativ cu clorambucil. In cazul in care, nici in acest context, remisia nu poate fi indusa, doza este crescuta la 0,75 mg/ m².

Prin includerea in terapie, alaturi de protocolul LMP, a vincristinei, remisia poate fi mentinuta o lunga perioada de timp. In cazul in care remisia se pierde, cresterea dozei de vincristina nu este suficienta pentru mentinerea acesteia, impunandu-se un nou protocol de inductie. In cazul cainilor supusi unei inductii continand doxorubicina (ex. protocolul Wisconsin-Madison, timp de 19 saptamani), in situatia in care subiectul se afla in remisie completa, la sfarsitul terapiei, nu este necesar tratament de intretinere. Urmatoarele combinatii terapeutice induc remisia in 75- 80% dintre cazuri, durata medie fiind de 175-369 zile, iar supravietuirea in medie un an (exceptie fac limfoamele cu LT).

O parte dintre protocoalele mai des aplicate ca inductoare ale remisiei in limfomul canin, au fost sintetizate in tabelul 5 ².

In interpretarea acestuia se va tine cont de faptul ca in situatiile in care doua protocoale sunt compuse din aceleasi citotoxice, exista diferente legate fie de frecventa de administrare, fie in legatura cu doza acestora. In momentul pierderii starii de remisie, terapia de 19 saptamani va fi reinitiata. In cel de al doilea ciclu terapeutic se va tine cont de toxicitatea doxorubicinei, aceasta fiind substituita cu actinomicina-D sau mitoxantrona. Dupa obtinerea pentru a doua oara a remisiunii, in general, se recurge la protocolul LMP (+/- vincristina), pentru mentinere. In situatia in care nu poate fi indusa cea de a doua remisie sau aceasta sa pierdut, ori in cazul in care subiectul nu raspunde la primul protocol, se va initia un nou protocol, fara doxorubicina ⁶.

O alta alternativa terapeutica o reprezinta asparginaza, care administrata ca agent citotoxic unic, induce in majoritatea cazurilor o remisiune completa, dar de scurtadurata, motiv pentru care se impune asocierea cu alti agenti. In principiu, acest citostatic, a carui administrare este limitata la 2- 3 sedinte, va fi utilizat doar in situatiile extreme. Asparginaza este contraindicata la cainii cu posibile afectiuni pancreatice. De curand, in terapia limfoamelor au fost introduse tehnici alternative, dintre care cel putin doua par a fi de viitor.

5. Imunoterapia

Imunoterapia constand in administrarea mAc (Mab 231)³, care recunoaste specific anumite tipuri de limfom, este utilizata cu succes, ulterior radioterapiei, prelungindu-se astfel, remisia bolii. Se apreciaza ca radioterapia clasica este ineficienta in cazul limfoamelor.

6. Radioterapia

Radioterapia urmata de transplant de maduva constituie o metoda moderna, foarte utila in terapia limfoamelor multicentrice. Prognostic In lipsa tratamentului, cainii afectati de limfom sucomba intr-un interval de 4-6 saptamani de la diagnosticarea afectiunii. Se apreciaza ca limfoamele dezvoltate din LT sunt mult mai agresive si beneficiaza de un prognostic negativ, in comparatie cu cele care au la baza malignizarea LB. Terapia induce remisiunea tumorala in aproximativ 90% dintre cazuri, durata acesteia fiind in concordanta cu terapia aplicata. Administrarea prednisonului, de pilda, in monoterapie, amelioreaza calitatea vietii subiectului pe un interval de circa 30 de zile. Asocierea acestuia cu ciclofosfamida, dubleaza acest interval ⁶. Utilizarea doxorubicinei, in monoterapie, induce o remisie de 18- 28 saptamani, monitorizarea nivelului plasmatic al glutation-S-transferazei constituind un element de sprijin important, in evaluarea raspunsului la terapie.

7. Preventie

Datele acumulate evidentiaza legatura existenta intre aparitia limfomului si anumite deficiente ale sistemului imun sau imunodepresie. In consecinta, preventia limfomului impune protejarea subiectilor predispusi (imunodeficienta sau autoimunopatii) de influenta carcinogenilor ².

8. Limfomul intestinal la feline

Cea mai frecventa forma de exprimare a limfomului la aceasta specie apare, de regula, la pisicile varstnice (varsta medie 9-13 ani), care sunt prezentate la consultatie acuzand voma, diaree, scadere ponderala. Se apreciaza ca masculii manifesta o predispozitie crescuta comparativ cu femelele. Procesul tumoral se poate dezvolta fie ca o masa bine delimitata, generand un sindrom ocluziv, fie imbraca un caracter infiltrativ.

9. Diagnostic

Diagnosticul se stabileste intraoperator, in momentul in care se intervine pentru inlaturarea tumorii. Ca si alternativa exista posibilitatea examenului citologic preoperator, prin aspiratie cu ac subtire, pentru ca mai apoi sa se aplice metoda descrisa anterior. Este de la sine inteles faptul ca simpla indepartare a masei tumorale nu rezolva problema in perspectiva. Din acest considerent se impune chimioterapia. Forma infiltrativa nu genereaza cresteri masive, motiv pentru care, in multe dintre situatii, modificarile peretelui intestinal pot fi evidentiate doar prin examen microscopic. In aceasta forma este destul de dificil sa se faca distinctia, altfel decat histopatologic intre procesul neoplazic si o afectiune inflamatorie cronica a intestinului.

10. Terapie.

Pisicile cu limfom, tratate exclusiv cu prednison au o speranta de viata de 45-60 de zile.