Medicina bazata pe dovezi si formularea predictiilor in oncologia animalelor de companie

In timp, mijloacele terapeutice folosite in oncologia umana au cunoscut o dezvoltare cu totul exceptionala, oncologia veterinara preluand doar o parte dintre terapiile pentru uz uman. Am listat in [2] o parte dintre motivele pentru aceasta discrepanta, aflata in crestere:

• Resursele materiale sunt mai reduse in oncologia veterinara, atat in laboratoarele de cercetare cat si la nivelul aplicarii terapiilor in practica obisnuita;
• Diagnosticul si tratamentul in practica oncologica veterinara sunt ingreunate de capacitatea redusa de comunicare cu pacientul si de a obtine cooperarea sa pentru unele proceduri terapeutice solicitante;
• Uniformizarea si standardizarea practicilor de diagnostic si tratament este ingreunata deontologic de variabilitatea raporturilor dintre pacient si proprietarul sau ocrotitorul sau: de la animal de serviciu, cu valoare strict economica, pana la membru de facto al familiei extinse.

Cu toate acestea, cazurile de cancer prezentate in clinica de animale mici sunt in numar din ce in ce mai mare, astfel incat in SUA moartea datorata cancerului este stabilita de peste 10 ani drept principala cauza de moarte (naturala sau prin eutanasie) intre animalele de companie, caini si pisici [3], iar studiile din Marea Britanie indica o situatie similara. O clasa aparte de probleme in practica oncologica o reprezinta raspunsul la intrebari de tipul „cat mai are pacientul de trait?” pe un traseu terapeutic sau pe altul. In continuare vom detalia cateva dintre conceptele si instrumentele utile in abordarea chestiunii prognosticului.

1. Factori de prognostic si factori de predictie

Factorii de prognostic sunt cei care sunt in relatie cu durata de supravietuire (timpul de la diagnosticare pana la moarte), indiferent de traseul terapeutic urmat dupa acel moment. Ei sunt, de regula, evaluati la momentul diagnosticarii si se refera la caracteristicile individuale ale pacientului, la aspectele bolii asa cum sunt constatate la momentul diagnosticarii si la toate aspectele istorice relevante de dinainte de momentul diagnosticarii. Exemple de factori de prognostic: varsta, sexul, gradul histologic la tumorii, implicarea limfonodurilor, nivelul unui marker tumoral la momentul diagnosticului, „statusul de performanta” (performance status) din oncologia umana – evaluat pe scarile Karnofschy sau OMS/Zubrod. Unii factori de prognostic evaluati pe pacientul vindecat pot fi pusi in relatie si cu riscul de recurenta. Factorii de predictie sunt tot factori care sunt in relatie cu durata de supravietuire, dar intervenind dupa momentul diagnosticarii, in proportii variabile care tin de circumstante sau de traseul terapeutic ales. Exemple de factori de predictie: elemente sau caracteristici de dieta administrata in timpul tratamentului, recursul la terapie chirurgicala, recursul la radioterapie, utilizarea unui protocol de chimioterapie, nivelul unui marker tumoral in diverse momente de decizie privind ajustarea terapiei. Factorii de predictie se pun in relatie uneori nu numai cu durata de supravietuire dar si cu durata de remisie (revenirea starii clinice in limitele considerate normale), care poate fi remisie partiala sau totala, dar si cu riscul de recurenta. Merita subliniat ca acesti factori „sunt in relatie cu” durata de supravietuire. Aceasta formulare subliniaza ca, de cele mai multe ori, ceea ce putem stabili in situatia definita pe un pacient sunt corelatii statistice intre acesti factori si durata de supravietuire pe cazuri similare anterioare si nu relatii deterministe de tip patogenetic. Durata de supravietuire nu e determinata de factorii de prognostic sau de predictie, doar se coreleaza statistic cu ei. Asumarea acestui tip de fundamentare a deciziilor medicale se incadreaza in abordarea de tip Evidence Based Medicine – EBM (Medicina Bazata pe Dovezi). Datorita progresului spectaculos inregistrat de biologia moleculara si genomica, numarul factorilor de prognostic si de predictie despre care se anunta rezultate promitatoare creste exponential in ultimii ani. Putini raman insa confirmati de studii ample si de practica. De exemplu, UICC-Union Internationale Contre le Cancer lista in 1995 un numar de 76 factori de prognostic pentru cancerul de san. Lista a crescut mult in cativa ani, asa incat American Society of Clinical Oncology, in ghidul sau EBM pentru aceasta patologie organiza factorii in 13 categorii dar concluziona ca un numar foarte redus dintre ei (sub 20) sunt sustinuti de dovezi clinice solide de relevanta. Numarul mare de factori noi propusi de diversi cercetatori a impus sistematizarea matriceala a acestora [5] in esentiali/aditionali/noi si promitatori pe de o parte si in asociati tumorii/gazdei/mediului pe de alta parte. Și in oncologia animalelor de companie sunt identificati cateva zeci de factori de prognostic, asociati fiecaruia dintre tipurile de cancere cele mai frecvente. Cuan­tificarea impactului lor este insa pentru foarte putini bazata pe studii suficient de ample si riguros organizate pentru concluzii definitive [3,6]. De asemenea, practic fiecare noua terapie sau nou medicament propus in practica oncologica este evaluat si promovat prin evaluarea utilizarii lui - considerata drept factor de predictie, prin comparatie cu ne-utilizarea sau utilizarea unui mijloc alternativ: cu cat creste durata de supravietuire a pacientilor.

2. Diagramele de supravietuire Kaplan-Meier

In esenta, aceste diagrame sunt o reprezentare a ratei de supravietuire a indivizilor dintr-un grup studiat, definita ca S(t) = numarul de indivizi din grup care supravietuiesc mai mult decat t / numarul total de indivizi din grup Pe un exemplu preluat din [2] putem urmari elementele principale ale unei diagrame Kaplar-Meier (Figura 1): Pe abscisa este reprezentat numarul de zile t de la momentul diagnosticarii pana la iesirea din evidenta (incheierea studiului sau moarte) iar pe ordonata este reprezentata proportia relativa a pacientilor care au trait mai mult de t zile. Un parametru sintetic, care rezuma rezultatul unui astfel de studiu este MST – Median Survival Time (timpul median de supravietuire), care este, de fapt, aria de sub curba. Pentru MST se determina, prin diverse metode statistice (in cazul de fata metoda Brokmeyer-Crowley), un interval de incredere pentru o probabilitate de 95%, consacrat drept 95% CI (confidence interval). Pentru grupul studiat, durata de supravietuire a pisicilor s-a incadrat cu probabilitate de 95 % in intervalul 429 zile – 1.193 zile, cu o durata mediana de supravietuire de 539 zile.

Figura 1: Diagrama de supravietuire Kaplan-Meyer pentru un grup de pisici diagnosticate cu carcinom mamar tratate (cel putin) prin mastectomie. Dupa [2].

3. Modelele de regresie Cox

Modelele Cox se mai numesc si modele de regresie a riscului proportional si sunt dezvoltate pentru a descrie impactul pe care una sau mai multe variabile il au asupra duratei de supravietuire. Din nou, pe un exemplu (Figura 2), pe ordonata este reprezentata probabilitatea cumulata ca o pisica din grup sa traiasca intre 0 si t zile. Aceasta este semnificatia caracterului cumulat al probabilitatii, pentru a o diferentia de probabilitatea ca o pisica din grupul studiat sa moara in ziua t de cand a fost diagnosticata.

4. Evidence-Based Medicine – EBM (medicina bazata pe dovezi)

Medicina bazata pe dovezi a fost definita [7] ca „utilizarea constienta, explicita si judicioasa a celor mai de incredere informatii in adoptarea deciziilor privind ingrijirea pacientilor individuali.” Aceasta abordare a capatat o pondere mereu crescanda in medicina umana cu incepere din ultimul deceniu al secolului trecut, in contrapondere la abordarea traditionala, deductiva (Oppinion-Based Medicine), bazata extensiv pe informatiile asimilate, experienta si intuitia personale ale medicului in exercitarea asa numitei ars medicae [8]. EBM promoveaza standarde deosebite de exigenta pentru ca o corelare intre realitati medicale sa fie acceptata drept utilizabila in adoptarea unei decizii de diagnostic sau terapie. Corelatiile intre fiecare semn clinic si o boala, intre valori de parametri fiziologici si boala, intre o terapie si efectul asupra pacientului trebuie sa fie confirmate prin informatii inregistrare, verificabile si supuse unei examinari critice foarte exigente sub aspectul eventualelor distorsiuni (biases), al relevantei statistice, al consistentei cu alte informatii disponibile. Aceasta examinare critica a informatiei disponibile conduce, pentru fiecare astfel de corelatie la un nivel de evidenta (level of evidence), care fundamenteaza un grad de recomandare (grade of recommendation). In oncologia umana, EBM este in curs de generalizare in cadrul procedurilor oficiale de evaluare a noilor terapii, cu politici sistematice in domeniu, inclusiv de promovare/finantare de studii randomizate si metaanalize. In oncologia veterinara, EBM castiga teren cu mai multa dificultate, una dintre cauze fiind lipsa unor registre oncologice cuprinzatoare, care face ca majoritatea experientei clinice sa nu fie inregistrata intr-o forma sistematica si accesibila.

Figura 2 Grafic Cox de regresie a probabilitatii cumulate de supravietuire, pisici diagnosticate cu carcinom mamar, functie de varsta la diagnosticare. Dupa [2].

5. Registre oncologice

Registrele oncologice in medicina umana sunt de cateva decenii o realitate medicala in majoritatea statelor occidentale, cu grade diferentiate national de calitate si accesibilitate a bazelor de date generate. Registrele oncologice sunt nu numai sursa de informatii generate prin analiza retrospectiva, cu mijloace analitice si euristice moderne, a informatiei incluse in ele, dar creeaza si o baza rationala solida pentru proiectarea cercetarii medicale si pentru stabilirea referentialului de evaluare a rezultatelor acestei cercetari. Utilitatea registrelor oncologice depaseste cadrul restrans al profesionistilor ultra­specializati. Bazele de date organizate in SUA de National Cancer Institute au permis inca de mai multi ani oferirea directa, on line, a posibilitatii pentru orice femeie care a fost supusa unei mamectomii pentru carcinom de glanda mamara, sa afle cu cat au trait mai mult femeile aflate in­tr-­­­o situatie similara, individualizata, care au recurs la chimioterapie adjuvanta, pe un protocol sau pe altul, fata de cele care au optat sa nu recurga la chimioterapie: www.adjuvantonline.com . Registre oncologice veterinare sunt in prezent operationale numai in SUA, Canada, Norvegia si Danemarca [9].

La ORTOVET am initiat o baza de date cu pacientii oncologici, bazata pe mediul Epi InfoTM pus la dispozitie de CDC Centers for Disease Control and Prevention din SUA.

Referinte

1. W.B. MORRISON, Cancer Chemotherapy: An Annotated History, Journal of Veterinary Internal Medicine, 2010, Vol. 24, 1249-1262
2. L. GAIȚĂ, C. GAL, D. PÂRVAN, M. MILITARU, Fractal Analysis and Neural Networks Used for Survival Time Estimation in Cancer Patients, Romanian Biotechnological Letters, 2014, Vol. 19, No. 5, 9742-9754
3. S. J. WITHROW, D.M. VAIL, Small Animal Clinical Oncology, Saunders 2007
4. S. E. PINDER, G. C. HARRIS, C. W. ELSTON, The role of the pathologist in assessing prognostic factors for breast cancer in Prognostic and Predictive Factors in Breast Cancer, 2nd Edition, Informa 2008
5. M. GOSPODAROWICZ, B. O’SULLIVAN, Prognostic factors in cancer, Seminars in Surgical Oncology, 2003;21(1):13-8
6. C.J. HENRY, Prognostic Factors for Veterinary Oncology, Proceedings of the World Small Animal Veterinary Association, Sydney, Australia, 2007
7. D. MAYER, Essential Evidence-Based Medicine, Cambridge Univerity Press, 2010
8. E. TOADER, Medicina bazata pe dovezi: definitie, concept, istoric, suport de curs, UMF Iasi
9. L.B. BRØNDEN, A. FLAGSTAD, A.T. KRISTENSEN, Veterinary cancer registries in companion animal cancer: a review, Veterinary and Comparative Oncology, 2007, Vol. 5:3, 133-144