Putem folosi analiza fractala in diagnosticarea cancerului?

Aceasta caracteristica este numita auto-invarianta2 (care poate fi auto-similaritate, cand este isotropa, sau auto-afinitate, cand depinde de directia spatiala). Geometria euclidiana a fost identificata inca din secolul XIX ca o simplificare inadecvata pentru modelarea realitatii. Extinderile acesteia s-au materializat prin diverse tentative de generalizare, dintre care cele mai importante sunt geometria riemanniana, care, abandonand al 5-lea postulat al lui Euclid, creste numarul dimensiunilor spatiului la 4 sau mai multe si geometria fractala, in care dimensiunile obiectelor devin, din numere intregi, numere fractionare (sau chiar reale).

Fractalii ideali isi pastreaza paternul si complexitatea oricat marim sau micsoram scara dimensionala la care ii analizam. Dar practic toate obiectele sunt fractali aproximativi, au „proprietati fractale“, daca le analizam la alta scara decat la cea simplificatoare cu care suntem obisnuiti. Liniile perfect drepte, suprafetele perfect plane, sferice sau hiperbolice sunt, de fapt, practic absente in natura (mai ales in organismele vii), iar caracterul „imperfect“, anfractuos este expresia caracterului fractal al realitatii inconjuratoare. Teoria fractala descrie cantitativ si calitativ iregularitatea inerenta oricarui obiect sau fenomen real, in relatie cu prezenta complexitatii la scari dimensionale variabile. Daca prin teoria statistica clasica pot fi descrise iregularitati ale unui numar limitat de parametri, intr-o populatie cu ceilalti parametri stabili, analiza fractala aduce o masura cantitativa in situatia structurilor nelimitat complexe, inclusiv la schimbarea scarii la care se face analiza. Asa sunt, de fapt, toate structurile biologice, care pot fi usor identificate ca fractali aproximativi.

Dimensiunea fractala, in particular, este o masura sintetica a complexitatii, asa cum se manifesta atat in intregul obiect analizat cat si la varierea scarii dimensionale la care analizam acel obiect. In acest proces de sinteza, de mediere a informatiei locale pentru a obtine un unic parametru global, o buna parte din informatie se pierde. Exemplul clasic este cel al dimensiunii fractale a conturului malului unui lac, un numar real intre 1 si 2, care nu ne spune nimic despre suprafata sau forma lacului, dar ne da masura cantitativa a sinusuozitatii si anfractuozitatii malului. Este esential caracterul partial si complementar pe care il au rezultatele analizei fractale, acestea find utile numai prin coroborare cu informatii furnizate de alte mijloace de analiza.

Unde poate fi utilizata analiza fractala?
Exista o lista lunga3 de obiecte naturale care morfologic sunt evident fractali aproximativi: norii, fulgii de zapada, cristalele, conturul muntilor, al malurilor, retelele aquafere, conopida si brocoli, sistemele vasculare, galactofore si bronhiolare, arborescenta aeriana si subterana a plantelor, organizarile de fungi, alge, licheni, corali si multe altele. Numeroase procese naturale sau tehnice au o dinamica de tip fractal, caracter cu atat mai accentuat cu cat neliniaritatea ecuatiilor care le pot descrie este mai pronuntata. Exemplul cel mai cunoscut este al proceselor meteorologice, dar majoritatea proceselor biologice si fiziologice, inregistrate cu acuratete si fara filtrarea care retine doar componentele strict periodice, evidentiaza caractere fractale. Aceste caractere fractale au fost corelate direct cu procesele homeostatice aferente, de exemplu: bataile inimii, sunetele respiratorii sau sunetele determinate de fluxul sanguin intravascular, procesele biochimice de sinteza si catabolism, de transport molecular transmembranar, temperatura locala sau corporala, concentratiile ionice ale constituentilor majori in tesuturi si in fluidele corpului. Alte aplicatii deja consacrate ale analizei fractale includ mecanica structurilor aeronautice si aerospatiale (domeniu in care am raportat rezultate ale unor cercetari originale la inceputul anilor ’90), dinamica structurilor zvelte de constructii civile sub actiunea vantului si a cutremurelor, dinamica populatiilor, epidemiologia, dinamica interna si interactiunea ecosistemelor, analiza radiatiei cosmice de fond, dinamica pietelor bursiere, a proceselor investitionale si general economice, dinamica proceselor geologice si tectonice, inteligenta artificiala si multe altele.

Rezultate recente privind utilizarea analizei fractale in oncologie si in examenele histopatologice si citopatologice

Studiul de pionierat este considerat cel realizat in 1978 de Dagmar Paumgartner, Gabriele A. Losa si Ewald R. Weibel la Centrul pentru Biologie Celulara al Institutului de anatomie al Universitatii din Berna, studiu privind aplicarea analizei fractale la biologia celulei vii.

In 1982, insusi Mandelbrot consacra aplicatiile in biologie ale analizei fractale4. Primele rezultate convingatoare privind corelarea dimensiunii fractale, calculate pe imagini derivate din analize medicale curente, cu factori de diagnostic si prognostic au fost raportate inca din 19925. Incepand din 1993, la Locarno, in Elvetia, se organizeaza regulat un simpozion cu tema „Fractalii in biologie si medicina“, simpozion care a ajuns in 2008 la editia a 5-a.

Intre comunicarile recente care reflecta progresul efortului de aplicare a analizei fractale in examenul histo si citopatologic al bolii canceroase, pot fi mentionate urmatoarele:
- Vanessa Dixon a raportat6 rezultate promitatoare in perfectionarea metodelor de segmentare a imaginilor histologice, pentru a facilita identificarea prin analiza fractala a modificarilor de arhitectura tisulara care insotesc boala canceroasa din cele mai timpurii stadii. Metodele de segmentare utilizeaza un prag variabil de variatie a intensitatii pixelilor alaturati pentru a identifica contururile din imaginea analizata. V. Dixon a generat imagini alcatuite din fractali ideali, generati analitic, derivati din asa-numitul „fulg Koch“, a caror distributie in histograma de intensitate este similara cu preparatele histologice iar dimensiunea fractala este cunoscuta, alegand unele cu dimensiunea intre 1,3 si 1,9. Studiul a urmarit identificarea pragului optim ce trebuie utilizat in procedura de segmentare pentru a obtine o determinare cat mai exacta a dimensiunii fractale reale. Rezultatele au fost considerate suficient de bune pentru a sta la baza unei viitoare metode cantitative de clasificare automata a probelor histologice.
- O echipa mixta de cercetatori din Italia si Elvetia a folosit analiza fractala in studiul relatiei dintre prezenta β-cateninei si diferentierea histopatologica a trichoblastoamelor canine7. Rezultatele indica o buna corelare a parametrilor sintetici furnizati de analiza fractala cu tipurile histopatologice examinate.

Este demonstrata astfel utilitatea analizei fractale ca instrument de diagnostic, prognostic dar si cu valoare euristica in intelegerea carcinogenezei.

- Cercetatori din Brazilia si Grecia au pornit de la urmatoarea premisa: cresterea neoplazica maligna induce modificari importante, nu numai in genom, dar si in compozitia si distributia proteinelor histonice si non-histonice, ceea ce provoaca modificari in arhitectura ADN-ului nuclear. Ipoteza supusa studiului a fost ca modificarea arhitecturii nucleare in celulele maligne este corelata cu modificari ale fractalitatii nucleelor. Studiile brazilienilor8 s-au focalizat pe testarea analizei fractale ca factor de prognostic pe preparate citologice, colorate standard MGG, din doua clase de pacienti: oameni cu leucemie limfoblastica cu celule B-precursoare (pentru care indicele de prognostic a fost durata de supravietuire) si caini cu tumora veneriana transmisibila (la care s-a urmarit remisia completa sub vincristina).
Cercetatorii grecii9 au intreprins un studiu similar prin utilizarea analizei fractale a nucleelor din preparate histologice in corelatie cu durata de supravietuire a oamenilor suferind de carcinom oral cu celule scuamoase. Rezultatele au fost incurajatoare in toate studiile publicate: dimensiunea fractala a nucleelor este un factor de prognostic bine plasat din punct de vedere al confientei intre ceilalti parametri ce pot fi determinati in examenul histo- sau cito-patologic.

- Un studiu al unui cercetator bulgar10 a analizat o populatie de 52 tumori mamare canine, prin analiza fractala a imaginilor unor preparate citologice recoltate prin punctie cu ac fin din leziuni care au fost caracterizate ulterior histologic. Cea mai mare diferentiere fractala fata de celulele normale a fost gasita in cazul carcinoamelor solide si a carcinoamelor anaplastice, sugerand o buna corelare cu gradul de malignitate, similar cu rezultatele raportate de cercetatori indieni11 pe cazuri de carcinom si fibroadenom de glanda mamara.

- Cercetari desfasurate in clinici universitare din Germania si SUA au demonstrat12 eficacitatea analizei fractale in a surprinde modificarile morfologice complexe ale celulelor sub actiunea principiilor active folosite in terapia anticanceroasa. Concluziile favorabile au mers pana la a preconiza o inlocuire in viitor a interpretarilor histopatologice incarcate de subiectivismul operatorului cu proceduri de prelucrare automatizata a informatiei privind forma si marimea celulelor (sub aspectul conturului) ca si privind amploarea si organizarea vascularizatiei de neoformatie.

- Utilitatea analizei fractale in diferentierea vascularizatiei de neoformatie din tumori de vascularizatia din tesuturile sanatoase a fost verificata şi in amplul studiu publicat pe subiectul vascularizatiei de neoformatie de o echipa mixta germano-maghiara13.

Intre dificultatile principale, care raman de rezolvat pentru transformarea analizei fractale intr-un instrument de lucru utilizabil in practica anatomopatologica curenta, au fost cu deosebire evidentiate urmatoarele:

- Populatiile de celule si de nuclee prezinta o heterogenitate care este greu de descris prin parametri fractali sintetici, unici. Intre solutiile testate se numara divizarea in grupuri mai omogene, dupa diverse criterii.

De exemplu, o echipa de cercetatori romani14 a obtinut rezultate convingatoare in studiul celulelor HeLa (carcinom cervical uman) infectate in vitro cu virus herpetic, prin organizarea populatiei de nuclee identificate in 5 grupe dimensionale, care au fost analizate fractal separat.

- Tehnicile de prelucrare a probelor si de colorare utilizate curent in laboratorul de anatomie patologica nu furnizeaza imagini microscopice suficient de stabile drept cromatica si contrast pentru a intra in procese de prelucrare digitala automate. Normalizarea histogramelor de intensitate si tehnicile de mascare si segmentare sunt instrumente aflate in stadii incipiente de perfectionare in efortul de a depasi aceste impedimente.

- Aplicarea analizei fractale pe cazuri de fractali imperfecti este un subiect deschis; nici instrumentele matematice folosite nu au o forma si semnificatie general acceptate, nici utilitatea practica a analizei fractale nu a fost consacrata inca in nici un domeniu, in ciuda efortului masiv de cercetare aplicata facut in acest sens in ultimii 20 ani.

BIBLIOGRAFIE