Sindroame paraneoplazice: HIPERCALCEMIA

Hipercalcemia este cea mai frecventa urgenta metabolica la pacientii, caini sau pisici, bolnavi de cancer. Hipercalcemia insoteste frecvent limfoamele, adenocarcinomul glandelor apocrine ale sacului anal, tumorile benigne/maligne ale paratiroidelor, mielomul multiplu, carcinoamele mamare, carcinoamele tiroidiene, timomul dar si, mai rar, alte tipuri de tumori.

Mai mult, cea mai frecventa cauza a hipercalcemiei la caine este cancerul. intre pacientii diagnosticati cu hipercalcemie, 2/3 dintre caini si 1/3 dintre pisici au cancer. Din acest motiv se foloseste termenul generic de hipercalcemie de malignitate (hypercalcemia of malignacy - HM).

Hipercalcemia de malignitate rezulta prin trei mecanisme diferite, in cancere diferite:

a) Hipercalcemia de malignitate umorala, asociata tumorilor care nu se dezvolta pe structura osoasa: limfoame cu limfocite T, adenocarcinoame, carcinoame de glanda tiroida, timom, melanom malign, carcinom cu celule squamoase.

Patogeneza acestei variante de hipercalcemie este centrata pe o proteina generata la nivelul tumorii, cu functie similara cu parathormonul (parathyroid hormone-related protein - PTH-rp) si pe citokine care functioneaza ca factori de activare a osteoclastelor, factori intre care se numara TGF (tranforming growth factors) si , interleukinele IL1 si IL-6 EGF (epidermal growth factor), TNF (factorul de necroza tumorala) si estrogeni. Daca este posibila dozarea PTH-rp, cresterea nivelului acestuia in plasma in absenta insuficientei renale este un indiciu puternic de neoplazie. b) Hipercalcemia osteolitica, reprezentand numai 10-20% dintre cazurile de hipercalcemie de malignitate, este generata prin distrugerea directa a osului in tumori primare (mielom, leucemie, tumori osoase) sau metastatice (carcinoa - me de tiroida sau glanda mamara). c) Hipercalcemia determinata de secretia de calcitriol (forma direct activa a vitaminei D) in unele tumori hematopoietice. Pe langa excluderea altor cauze posibile de hipercalcemie (insuficienta renala acuta, hipervitaminoza D, hipoadenocorticism), determinarea calciului seric este relativ dificila, existand cativa factori perturbatori care intervin frecvent:

Calciul seric se oxideaza rapid. Recipientul de recoltare trebuie inchis rapid, masuratoarea trebuie executata cat mai aproape de recoltare posibil, intre mai multi parametri, calciul trebuie sa fie primul masurat dupa deschiderea recipientului.

Serul lipemic si lizat este o cauza frecventa de valori fals crescute ale calciului seric. Din nefericire recoltarile de la caini si pisici furnizeaza deseori ser lipemic sau lizat; metodele de biochimie serica uscata, care se declara robuste la aceste conditii, nu discern efectul perturbator iar valorile furnizate sunt prezentate eronat ca fiind cele reale. Solutia corecta este repetarea recoltarii: pentru a combate lizarea hematiilor se va evita solicitarea lor mecanica prin recoltare cu aspiratie, agitarea eprubetei sau centrifugarea la turatie mare; pentru a obtine un ser limpede de la un pacient cu dislipidemie se administreaza intravenos heparina cu 30 minute inainte de recoltarea probei si se respecta conditia de retragere a hranei (nu si a apei) 12 ore inainte de recoltare. Foarte rar, serul lipemic este opalescent datorita unei incarcari lipemice post-prandiale si se clarifiaza prin centrifugare repetata la 2-3 ore de la recoltare.

Aproape jumatate din calciul seric este legat de albumina serica. Pentru a nu prelua o valoare determinata fals scazuta a calciului seric se folosesc formulele de corectie: Cacorectat [mg/dl] = (Camasurat [mg/dl] - Albumina [g/dl]) + 3.5 Cacorectat[mg/dl] = (Camasurat [mg/dl] - Proteina totala [g/dl] x 0.4) + 3.3 l Acidoza metabolica creste fractia calciului liber din ser, direct utilizabil in tesuturi si accentueaza semnele clinice ale hipercalcemiei. Alcaloza are efecte opuse.

Tabloul clinic determinat de hipercalcemie este dominat de poliurie si polidipsie la caine, letargie si anorexie la pisica. Un nivel de calciu seric peste 18 mg/dl indica o urgenta medicala, deoarece poate conduce la diminuarea severa a filtrarii renale prin reducerea responsivitatii tubilor distali la ADH ceea ce provoaca incapacitatea de a concentra urina. Ulterior intervin vasoconstrictia si ischemia glomerulara induse de hipercalcemie. Daca nivelul ridicat de calciu seric persista, apar depozite de saruri de Ca in parenchimul renal, epiteliul urinar degenereaza si, in cazurile severe, se necrozeaza. Clinic, se observa poliurie si po lidipsie, dupa care apar voma, deshidratarea, iar in cazuri severe constipatia, hipertensiunea, fasciculatii musculare, slabiciune musculara, frisoane, depresie SNC, bradicardie, posibil coma sau moarte.

Clinicianul care identifica hipercalcemia la un pacient trebuie:

1. Sa instituie prompt un tratament corectiv cu reactii adverse minime
   
2. Sa incerce sa identifice cauza generatoare de hipercalcemie
   
3. Sa initieze terapia cauzei hipercalcemiei
   
4. Sa accentueze si sa prelungeasca tratamentul corectiv pentru hipercalcemie in raport cu cauza identificata.
   

Tratamentul initial este centrat pe hidratare cu solutii care nu contin calciu (NaCl 0,9%) si stimularea diurezei (furosemid). Obiectivul este mentinerea unui flux urinar zilnic de cel putin 50 ml / kg masa corporala. Daca nu exista contraindicatii, se poate adauga prednison (1mg / kg m.c. la 12 ore), cu efect semnificativ. Trebuie avute insa in vedere interferentele glucocordicoizilor cu pro cedurile de diagnostic oncologic (in special in tumori hematopoietice, limfoame) si efectul lor puternic de crestere a azotemiei. S-a raportat si o rezistenta a unor tumori la chimioterapie, rezistenta indusa de glucocorticoizi. In cazurile refractare de hipercalcemie pot fi utilizate tratamente mai recent introduse in practica veterinara (dar uzu ale in oncologia umana), care recla ma monitorizare aprofundata si competente speciale din partea medicului on colog, pentru ca intervin in procese metabolice sensibile de asimilare/fixare a calciului.

Este vorba de tratamente cu:

a) calcitonina (administrata subcutanat zilnic)

b) bifosfonate (pamidronate, zoledronate) administrate intravenos la intervale de 2-5 saptamani, care inhiba resorbtia osoasa (nu si reabsobtia tubulara), fiind foarte eficace in hipercalcemia de malignitate osteolitica.

Sub chimioterapie, prognosticul cainilor cu limfom insotit de hipercalcemie este mai defavorabil decat in cazul pacientilor cu normocalcemie. Partial, acest rezultat statistic se poate datora faptului ca hipercalcemia pare mai ales in limfoamele cu celule T, care sunt cunoscute pentru prognosticul defavorabil. Referitor la o alta clasa de pacienti cu hipercalcemie de malignitate, daca se executa corect chirurgie excizionala in adenocarcinomul de glande apocrine ale sacului perianal atunci prognosticul este excelent, daca nu au intervenit deja metastaze (care nu sunt rare cand se intervine tarziu!).

Rational ar fi utila si excizia limfonodurilor regionale (iliace, lombare) care, insa, sunt greu abordabile. in toate cazurile, hipercalcemia este un factor negativ de predictie a supravietuirii.

Bibliografie: 1."Decision making in small animal oncology", David J. Argyle, Malcom J. Brearley, Michelle M. Turek, Wiley-Blackwell, 2008 2."Withrow and Macewen”s Small Animal Clinical Oncology", Saunders 2007 3."Clinical Endocrinology of Dogs and Cats", Ad Rijnberk, Hans S. Kooistra, Schluêtersche 2010