Un studiu nou arată: Sistemul imunitar se luptă în intestine pentru a ține bacteriile sub control

Cercetătorii fac lumină asupra unei confruntări în intestine între sistemul imunitar și un agent patogen bacterian ai cărui membri de familie provoacă boli gastrointestinale și ciumă. Perspectivele echipei se pot extinde la alte infecții cronice și ar putea informa dezvoltarea unor imunoterapii capabile să stingă complet astfel de boli.

Bacteria Yersinia cauzează o varietate de boli umane și animale, cea mai cunoscută fiind ciuma, cauzată de Yersinia pestis. O rudă, Yersinia pseudotuberculosis, provoacă boli gastrointestinale și este mai puțin mortală, dar infectează în mod natural atât șoarecii, cât și oamenii, ceea ce o face un model util pentru studierea interacțiunilor sale cu sistemul imunitar.

Acești doi agenți patogeni, precum și un al treilea văr apropiat, Y. enterocolitica, care afectează porcii și poate provoca boli de origine alimentară dacă oamenii consumă carne infectată, au multe trăsături comune, în special abilitatea lor de a interfera cu capacitatea sistemului imunitar de a răspunde la infecție.

Agentul patogen al ciumei se transmite prin sânge și prin purici infectați. Infecția cu celelalte două depinde de ingestie. Cu toate acestea, o mare parte din lucrările din domeniu s-au concentrat pe interacțiunile Yersinia cu țesuturile limfoide, mai degrabă decât cu intestinul. Un nou studiu despre Y. pseudotuberculosis condus de o echipă de la Școala de Medicină Veterinară de la Penn și publicat în Nature Microbiology demonstrează că, ca răspuns la infecție, sistemul imunitar al gazdei formează mici leziuni cu pereți în intestine, numite granuloame. Este pentru prima dată când aceste colecții organizate de celule imunitare au fost găsite în intestine ca răspuns la infecțiile cu Yersinia.

Echipa a continuat să demonstreze că monocitele, un tip de celule imune, susțin aceste granuloame. Fără ele, granuloamele s-au deteriorat, permițând șoarecilor să fie depășiți de Yersinia.

„Datele noastre dezvăluie un loc neapreciat anterior în care Yersinia poate coloniza și în care sistemul imunitar este implicat", spune Igor Brodsky, autor principal al lucrării și profesor și președinte al catedrei de patologie de la Penn Vet. „Aceste granuloame se formează pentru a controla infecția bacteriană din intestine. Iar noi arătăm că, dacă nu se formează sau nu reușesc să se mențină, bacteriile sunt capabile să depășească controlul sistemului imunitar și să provoace o infecție sistemică mai mare."

Descoperirile au implicații pentru dezvoltarea de noi terapii care să valorifice sistemul imunitar al gazdei, spune Brodsky. Un medicament care să valorifice puterea celulelor imunitare nu numai pentru a ține Yersinia sub control, ci și pentru a depăși apărarea acesteia, spun ei, ar putea potențial elimina cu totul agentul patogen.

1. Un nou câmp de luptă

Y. pestis, Y. pseudotuberculosis și Y. enterocolitica au în comun o capacitate deosebită de a se sustrage detecției imunitare.

„În toate cele trei infecții cu Yersinia, un semn distinctiv este faptul că acestea colonizează țesuturile limfoide și sunt capabile să scape de controlul imunitar și să se reproducă, să provoace boli și să se răspândească", spune Brodsky.

Studiile anterioare au arătat că Yersinia a determinat formarea de granuloame în ganglionii limfatici și splină, dar nu le observase niciodată în intestine până când Daniel Sorobetea, cercetător în grupul lui Brodsky, a analizat mai atent intestinele șoarecilor infectați cu Y. pseudotuberculosis.

„Deoarece este un agent patogen dobândit pe cale orală, am fost interesați de modul în care se comporta bacteria în intestine", spune Brodsky. „Daniel a făcut această observație inițială conform căreia, în urma infecției cu Yersinia pseudotuberculosis, existau leziuni vizibile macroscopic pe toată lungimea intestinului, care nu mai fuseseră descrise până atunci".

Echipa de cercetare, inclusiv Sorobetea și, mai târziu, Rina Matsuda, doctorandă în laborator, a văzut că aceste aceleași leziuni erau prezente atunci când șoarecii erau infectați cu Y. enterocolitica, formându-se în termen de cinci zile după o infecție.

O biopsie a țesuturilor intestinale a confirmat faptul că leziunile erau un tip de granulom, cunoscut sub numele de piogranulom, compus dintr-o varietate de celule imunitare, inclusiv monocite și neutrofile, un alt tip de celule albe din sânge care fac parte din prima linie a organismului în lupta împotriva bacteriilor și a virusurilor.

Granuloamele se formează în alte boli care implică infecții cronice, inclusiv tuberculoza, de la care se trage numele Y. pseudotuberculosis. Oarecum în mod paradoxal, aceste granuloame - deși sunt esențiale în controlul infecției prin izolarea agentului infecțios - susțin, de asemenea, o populație de agent patogen în interiorul acestor pereți.

Autori: 

Igor E. Brodsky is the Robert R. Marshak Professor and chair of the Department of Pathobiology at the University of Pennsylvania School of Veterinary Medicine.
Rina Matsuda is a doctoral student in the Brodsky Laboratory at Penn's School of Veterinary Medicine.
Daniel Sorobetea is a research fellow in the Brodsky Laboratory at Penn's School of Veterinary Medicine.
Brodsky, Matsuda, and Sorobetea coauthored the study with Penn Vet's Stefan T. Peterson, James P. Grayczyk, Indira Rao, Elise Krespan, Matthew Lanza, Charles-Antoine Assenmacher, Daniel P. Beiting, and Enrico Radaelli and University Hospital Regensburg's Matthias Mack. Brodsky is senior author, and Matsuda and Sorobetea were co-first authors.
The study was supported by the National Institutes of Health (grants AI128530, AI1139102A1, DK123528, AI160741-01, AI141393-2, and AI164655), Burroughs Wellcome Fund, Foundation Blanceflor Postdoctoral Scholarship, Swedish Society for Medical Research, Sweden-America Foundation J. Sigfrid Edström Award, Mark Foundation, and National Science Foundation GRFP Award.

Referință jurnal: 

Daniel Sorobetea, Rina Matsuda, Stefan T. Peterson, James P. Grayczyk, Indira Rao, Elise Krespan, Matthew Lanza, Charles-Antoine Assenmacher, Matthias Mack, Daniel P. Beiting, Enrico Radaelli, Igor E. Brodsky. Inflammatory monocytes promote granuloma control of Yersinia infection. Nature Microbiology, 2023; DOI: 10.1038/s41564-023-01338-6

 Sursa articol: 

University of Pennsylvania. "The immune system does battle in the intestines to keep bacteria in check: New research from the University of Pennsylvania demonstrates that Yersinia pseudotuberculosis, a relative of the bacterial pathogen that causes plague, triggers the body's immune system to form lesions in the intestines called granulomas.." ScienceDaily. ScienceDaily, 13 March 2023 <www.sciencedaily.com/releases/2023/03/230313162737.htm>.

Echipa a vrut să înțeleagă cum se formează și cum se mențin aceste granuloame, lucrând cu șoareci lipsiți de monocite, precum și cu animale tratate cu un anticorp care epuizează monocitele. La animalele lipsite de monocite "aceste granuloame, cu arhitectura lor distinctă, nu s-ar fi format", spune Brodsky.

În schimb, s-a dezvoltat un abces mai dezorganizat și necrotic, neutrofilele nu au reușit să fie activate, iar șoarecii au fost mai puțin capabili să controleze bacteriile invadatoare. Aceste animale au înregistrat niveluri mai ridicate de bacterii în intestine și au cedat în urma infecțiilor lor.

Premise pentru viitor

Cercetătorii cred că monocitele sunt responsabile de recrutarea neutrofilelor la locul infecției și, astfel, de lansarea formării granulomului, ajutând la controlul bacteriilor. Cercetătorii consideră că acest rol de lider al monocitelor poate exista și dincolo de intestine.

"Avem ipoteza că este un rol general al monocitelor și în alte țesuturi", spune Brodsky.

Dar descoperirile indică, de asemenea, intestinele ca fiind un loc cheie de angajament între sistemul imunitar și Yersinia.

"Înainte de acest studiu știam de plasturii Peyer ca fiind locul principal în care organismul interacționează cu mediul exterior prin intermediul țesutului mucoasei intestinale", spune Brodsky. Plasturii lui Peyer sunt mici zone de țesut limfoid prezente în intestine care servesc la reglarea microbiomului și la respingerea infecțiilor.

În lucrările viitoare, Brodsky și colegii săi speră să continue să pună cap la cap mecanismul prin care monocitele și neutrofilele conțin bacteriile, un efort pe care îl desfășoară în colaborare cu laboratorul lui Sunny Shin din cadrul departamentului de microbiologie al Școlii de Medicină Perelman.

O înțelegere mai profundă a căilor moleculare care reglează acest răspuns imunitar ar putea oferi într-o bună zi incursiuni în terapiile imunitare dirijate de gazdă, prin care un medicament ar putea înclina balanța în favoarea sistemului imunitar al gazdei, dezlănțuind puterea acestuia pentru a eradica complet bacteria, mai degrabă decât pentru a o încolți pur și simplu în granuloame.

"Aceste terapii au provocat o explozie de entuziasm în domeniul cancerului", spune Brodsky, "ideea de a revigora sistemul imunitar. Din punct de vedere conceptual, ne putem gândi, de asemenea, la modul în care putem convinge sistemul imunitar să fie revigorat pentru a ataca agenții patogeni și în aceste contexte de infecție cronică".