Un studiu longitudinal condus de profesoara Melanie Hezzell de la Universitatea din Bristol aduce noi perspective asupra remodelării cardiace la câini afectați de boala mixomatoasă a valvei mitrale (MMVD). Cercetarea explorează rolul markerilor circulanți ai fibrozării și echilibrului colagenului în progresia acestei boli, oferind informații valoroase pentru terapii mai eficiente și o mai bună înțelegere a diversității fenotipurilor în rândul câinilor afectați.

Profesoara Melanie Hezzell de la Universitatea din Bristol a primit finanțare din partea BSAVA PetSavers și a Societății cardiovasculare veterinare pentru a efectua un studiu longitudinal al bolii mitrale mixomatoase canine, intitulat „Do measurements of circulating fibrosis markers change with disease progression in canine myxomatous mitral valve disease?”

Boala mixomatoasă a valvei mitrale (MMVD) este cea mai frecventă boală cardiacă a câinilor. Ea afectează în principal rasele mici, în special Cavalier King Charles Spaniel (CKCS), la care este aproape omniprezentă. Cu toate acestea, fenotipul variază foarte mult; unii câini dezvoltă MMVD la o vârstă fragedă, suferă de o boală care progresează rapid și mor de insuficiență cardiacă congestivă, în timp ce alți câini dezvoltă boala la o vârstă mult mai înaintată și prezintă o progresie foarte lentă. Mai puțin de jumătate dintre câinii diagnosticați cu MMVD vor muri ca urmare directă a bolii lor; cu toate acestea, motivele acestei variații mari în fenotip rămân puțin înțelese.

Utilizarea unui studiu longitudinal al MMVD pentru a oferi noi perspective asupra bolii

„Cu sprijinul asistentei de cercetare Jade Ward de la Bristol Veterinary School și al studenților mei cercetători postuniversitari (Marco Mazzarella, Chia-Hsuan Chang, Metaxia Tsakiroglou, Wasutorn Yangwanitset și Brooke Bennett), am stabilit un studiu longitudinal al MMVD canin, în care câinii înscriși sunt supuși unei evaluări cardiace la fiecare 6 luni. Pentru a facilita cercetarea colaborativă, designul studiului este foarte similar cu Clinica Valvei Mitrale a profesorului Boswood de la Colegiul Regal Veterinar. Recrutarea a început în septembrie 2019 și, până în prezent, au fost înscriși 140 de câini dintr-o varietate de rase. Acest studiu longitudinal oferă o sursă de date și probe clinice excedentare (cele rămase după finalizarea testelor de diagnostic) care pot fi utilizate pentru o gamă largă de proiecte care susțin cercetarea studenților universitari și postuniversitari”, a explicat prof. Hezzell. 

Cum contribuie modificările matricei extracelulare miocardice la remodelarea cardiacă?

Regurgitarea valvei mitrale care apare în MMVD poate declanșa dezvoltarea unei dilatări compensatorii a atriului stâng și a ventriculului stâng (hipertrofie excentrică). Aceasta duce la dilatarea inelară a valvei mitrale, exacerbând regurgitarea și creând astfel un cerc vicios de remodelare continuă.  

La pacienții umani, diferențele în răspunsul ventriculului stâng la regurgitarea mitrală influențează evoluția bolii, iar funcția ventriculară stângă se poate deteriora chiar și atunci când regurgitarea mitrală este ușoară, adică evoluția nu este determinată exclusiv de gravitatea patologiei valvulare. În cazul MMVD canin, știm că dezvoltarea cardiomegaliei prezice apariția insuficienței cardiace congestive și reducerea supraviețuirii, însă hipertrofia excentrică nu este o consecință inevitabilă a regurgitării mitrale. Răspunsul la remodelare este, de fapt, variabil, cu diferențe specifice rasei, în special în cazul CKCS. Prin urmare, este posibil ca aceste diferențe în răspunsul la remodelare să joace un rol în determinarea fenotipului bolii.

Modificările componentelor matricei extracelulare miocardice sunt importante în dezvoltarea hipertrofiei excentrice. Matricea extracelulară conține o matrice de colagen activă din punct de vedere metabolic, care răspunde dinamic la modificările sarcinii cardiace prin creșterea ratei de reînnoire a fibrilelor de colagen. Echilibrul dintre sinteza și descompunerea fibrilelor de colagen este important în determinarea structurii și funcției miocardice globale.

Într-un model canin experimental de regurgitare mitrală acută, hipertrofia excentrică este asociată cu reducerea conținutului de colagen al ventriculului stâng; scăderea rezultată a rezistenței la tracțiune a matricei extracelulare permite inimii să se dilate. 

Cu toate acestea, fibroza cardiacă interstițială și perivasculară sunt caracteristici comune ale MMVD avansate la câini; pe măsură ce fibroza se dezvoltă, sinteza fibrelor de colagen predomină asupra degradării fibrelor de colagen. Prin urmare, atât degradarea colagenului, cât și fibroza sunt mecanisme fiziopatologice importante în remodelarea observată în MMVD canină.

Deși se știe că fibroza miocardică este prezentă în ultimele stadii ale MMVD, studiul acesteia în stadiile incipiente ale bolii s-a dovedit a fi o provocare, din cauza lipsei unor metode neinvazive adecvate pentru evaluarea sa. Prin urmare, cunoștințele actuale se bazează pe studii post-mortem, care nu permit, de asemenea, evaluarea modificărilor în timp ale conținutului de colagen miocardic.

Cum putem utiliza biomarkerii circulanți ai schimbării colagenului pentru a ne ajuta să înțelegem mai bine remodelarea miocardică?

Fibrele de colagen de tip I și III predomină în matricea extracelulară miocardică, cu aproximativ 75-80% tip I și 15-20% tip III. Peptida amino-terminală a procolagenului de tip III (PIIINP) este un marker al rotației colagenului de tip III, mai degrabă decât al sintezei. Deși majoritatea PIIINP este eliberată în timpul sintezei colagenului, aceasta este scindată incomplet din procolagenul precursor al colagenului de tip III, iar PIIINP rămasă este eliberată în timpul degradării fibrilelor de colagen mature. La pacienții umani, PIIINP seric este utilizat ca biomarker al fibrozei miocardice, deoarece este corelat pozitiv cu conținutul de colagen miocardic. În timpul doctoratului meu, am constatat că PIIINP este, de asemenea, asociat pozitiv cu fibroza la câinii cu MMVD. Cu toate acestea, în cadrul acelorași studii, PIIINP a fost, de asemenea, asociat negativ cu dimensiunile ventriculului stâng în această boală, ceea ce ar putea reflecta o scădere a rotației colagenului asociată cu dezvoltarea dilatării ventriculare, după cum se arată în modelul de experiment descris mai sus. Relația aparent complexă dintre dezvoltarea fibrozei și defalcarea colagenului asociată cu dezvoltarea hipertrofiei excentrice complică interpretarea măsurătorilor serice ale PIIINP în MMVD canin.

Cu toate acestea, evaluarea metabolismului colagenului de tip I ar putea fi mai simplă, deoarece pot fi măsurați markeri separați ai sintezei colagenului de tip I (propeptida amino-terminală a colagenului de tip I (PINP) și propeptida carboxi-terminală a colagenului de tip I (PICP)) și ai degradării (telopeptida carboxi-terminală a colagenului de tip I (ICTP) și hidroxiprolina). Raportul dintre PICP și ICTP este utilizat pentru a reflecta echilibrul dintre sinteza și degradarea colagenului de tip I. Măsurătorile de PINP, PICP, ICP și hidroxiprolină nu au fost raportate anterior în MMVD canin. Cu toate acestea, deoarece colagenul de tip I predomină în miocard și sunt disponibili biomarkeri distincți pentru evaluarea sintezei și degradării colagenului de tip I, este rezonabil să se presupună că măsurarea acestor markeri va permite o interpretare mai nuanțată a echilibrului sintezei și degradării colagenului în MMVD, comparativ cu măsurarea PIIINP seric. Acest lucru este important deoarece se pare că fibroza (de exemplu, sinteza crescută) și dilatarea (de exemplu, degradarea crescută) se dezvoltă simultan în MMVD.

Ce progrese am făcut până acum?

În cadrul studiului actual, Metaxia Tsakiroglou va măsura PINP, PICP, ICP, PIIINP și hidroxiprolina la 40 de câini cu MMVD în trei momente: inițial, la 12 luni și la 24 de luni. Colectarea probelor este finalizată, surplusul de ser fiind depozitat la -80°C pentru a fi analizat pe loturi în următoarele luni. În viitor, informațiile obținute în cadrul acestui proiect ne vor permite atât să evaluăm mai bine terapiile existente (de exemplu, cele care se presupune că reduc fibroza), cât și să identificăm noi ținte terapeutice pentru MMVD.

Despre autor

Melanie Hezzell a absolvit Universitatea din Cambridge în 1997. A lucrat în cabinete mixte și de animale mici în Regatul Unit, Australia și Noua Zeelandă timp de 10 ani, timp în care a obținut certificatele RCVS în imagistică veterinară și cardiologie veterinară și a dezvoltat un interes deosebit pentru gestionarea bolilor cardiace în practica de îngrijire primară. A urmat apoi un stagiu rotativ pentru animale mici la Royal Veterinary College, urmat de un doctorat privind epidemiologia bolii valvei mitrale la aceeași instituție. După o rezidență în cardiologie veterinară la Universitatea din Pennsylvania, ea s-a alăturat Universității din Bristol, unde este în prezent profesor asociat în cardiologie veterinară. Ea a fost membră a comitetelor regionale BSAVA Metropolitan și South-West și este în prezent membră a Comitetului științific BSAVA. Ea a fost intervievată în cadrul seriei „Faceți cunoștință cu cercetătorul” din numărul din iunie 2020 al BSAVA Companion.

Sursa: bsava.com