Patogeneza bolii renale cronice la pisici

Boala renală cronică este una dintre cauzele principale ale morbidității și mortalității la pisicile geriatrice, afectând conservativ aproximativ 30% din populația de pisici în vârstă. Cu toate acestea, etiologia bolii este încă necunoscută. La pisici, această afecțiune este caracterizată de caracteristici histologice de inflamație tubulo-interstițială, atrofie tubulară și fibroză, cu glomeruloscleroză secundară și este descrisă frecvent ca fiind calea finală comună după orice insult renal posibil. Indiferent de insultul inițial, odată ce un prag de deteriorare renală a fost atins, progresia este ireversibilă și pare consistentă în caracter. Diverse etiologii au fost propuse pentru BRC la pisici, inclusiv vârsta, infecțiile virale (FIV, morbilivirus felin), boala extrarenală (hipertiroidism, boala dentară, hipertensiune arterială, boala cardiacă), factori de mediu (stres, vaccinuri), ischemie, hipoxie și alte insulte renale. Cu toate acestea, majoritatea pisicilor nu au dovezi ale unei cauze definitive și probabil că boala rezultă dintr-o combinație de factori care pot varia între indivizi.

Disfuncția renală este corelată cu gradul de leziune tubulointerstițială, inclusiv inflamație, atrofie tubulară și fibroză tubulointerstițială. Într-un studiu retrospectiv recent care a evaluat corelația dintre BRC și histopatologie la pisici, s-a constatat că fibroza este semnificativ corelată cu stadiul BRC. Hiperfiltrarea, proteinuria, inflamația tubulointerstițială, daunele oxidative, hipoxia și inducerea sistemului renina-angiotensină-aldosteron (SRAA) sunt factori majori care se consideră că contribuie la procesul de leziune tubulointerstițială. Pierderea nefronilor funcționali duce la hiperfiltrare datorită creșterii GFR-ului nefronului singular rămas. Împreună cu pierderea capacității de a regla fluxul sanguin către rinichi, hiperfiltrarea duce la hipertensiune intraglomerulară, care poate fi agravată și mai mult de hipertensiunea sistemică.

Stresul mecanic și de forfecare asupra aparatului glomerular cauzează deteriorarea care duce la întinderea membranei și scurgerea proteinelor în interstițiu. Deși rinichiul filtrează o cantitate mare de proteine în fiecare zi, nivelurile de proteinurie probabil subestimează încărcarea de proteină filtrată datorită capacității enorme a tubului proximal de reabsorbție a proteinelor. Cu toate acestea, celulele tubului proximal sunt astfel predispuse la deteriorare. Proteinele sunt reabsorbite prin endocitoză mediata de megalină/cubulină și apoi procesate în lisozom. Supraabundența de proteine ​​duce la supraîncărcarea sistemului lisozomal și la ruptura rezultată este dăunătoare pentru celulele tubulare și instigă recrutarea de celule inflamatorii în zonă. În plus, substanțele transportate de proteine, cum ar fi LPS, FFA, PG, metale grele și hormoni, determină stres oxidativ, precum și deteriorarea directă a celulelor.

Inflamația tubulo-interstițială este caracterizată prin prezența unui infiltrat inflamator în interstițiul renal, care constă în general din leucocite mononucleare, inclusiv celulele T nefritogene, monocite și macrofage. Se crede că aceste celule joacă un rol cheie în progresia și fibroza bolii. În cazul pisicilor, inflamația tubulo-interstițială este mai strâns corelată cu scăderea funcției renale decât cu leziunile glomerulare, chiar dacă majoritatea bolilor renale la oameni și câini au o origine glomerulară. Prezența inflamației interstițiului afectează capacitatea rinichiului de a se autoregla, prin afectarea capacitatății arteriolelor aferente de a răspunde la stimuli contractili. O autoreglare afectată agravează hiperfiltrarea și hipertensiunea intraglomerulară deja prezente, conducând la apariția de noi leziuni. Celulele T nefritogene sunt considerate a agrava condițiile existente în rinichi prin efectele lor citotoxice directe, precum și prin mecanisme non-citotoxice, cum ar fi eliberarea de citokine, funcția tubulară alterată și proliferarea fibroblastelor și fibroza interstițială. După apariția fibrozei, condițiile devin din ce în ce mai suboptime, deoarece pierderea capilarelor peritubulare și creșterea volumului interstițial creează rezistență la difuzia oxigenului și, prin urmare, hipoxie, care la rândul său stimulează apariția mai multei fibroze. Pierderea capilarelor peritubulare, creșterea volumului interstițial și fibroza sunt, de asemenea, strâns corelate cu scăderea funcției renale și cu un prognostic mai nefavorabil.

Sistemul SRAA este, de asemenea, un component critic în patofiziologia progresiei renale. Cu toate că este normal protejator în situații de urgență, cum ar fi șocul sau hipotensiunea, sistemul SRAA devine maladaptiv în boala renală cronică. Împreună cu pierderea autoreglării în starea bolii, angiotensina II joacă un rol major în acest proces patologic, deoarece vasoconstrictează arteriola eferentă pentru a menține rata de filtrare glomerulară (GFR). Deși GFR este menținută, dezavantajele acestui mecanism sunt hipoperfuzia capilarelor post-glomerulare, inclusiv interstițiul, și hipertensiunea capilară glomerulară. Angiotensina II are, de asemenea, efecte nefaste non-vasculare, inclusiv activarea celulelor tubulare, stresul oxidativ, stimularea acumulării celulelor inflamatorii și promovarea fibrozei. Importanța sistemului SRAA este susținută și de dovezi clinice la oameni, care demonstrează un beneficiu clinic distinct din blocarea SRAA.

Daunele oxidative ale celulelor tubulare sunt, de asemenea, un factor important în atritie celulară și apar din mai multe surse. După cum s-a discutat anterior, acestea pot apărea ca rezultat al daunei directe din substanțele reabsorbite, dintre care unele sunt atașate la proteinele reabsorbite. Cu toate acestea, creșterea filtrării unor substanțe, cum ar fi glucoza sau proteina, crește foarte mult metabolismul celulelor tubulare, ceea ce duce la o producție crescută de radicali liberi. S-a demonstrat că sistemele de apărare antioxidantă sunt reduse în BRC, iar rinichiul este astfel puțin pregătit pentru a face față acestei creșteri, rezultând stresul oxidativ. În plus, cerința metabolică crescută a celulelor epiteliale tubulare rămase duce la hipoxie relativă, deoarece acestea primesc aceeași cantitate de flux sanguin, dar au o cerere mai mare. Mediu este și mai exacerbate dacă anemia este prezentă. Hipoxia rezultă din prezentarea redusă de oxigen către țesuturi și stresul oxidativ este crescut deoarece eritrocitele au un rol antioxidant major.

Un subiect prezent pe parcursul discuției anterioare și care trebuie reiterat este importanța hipoxiei în progresia bolii renale cronice. În rezumat, inflamația tubulo-interstițială duce la pierderea capilarelor peritubulare, ceea ce reduce fluxul sanguin către tubule și creează un mediu hipoxic. Factorul de creștere vascular (VEGF) este fundamental pentru sănătatea vasculară și se pare că pacienții cu stadiu avansat al bolii renale au niveluri compromise de VEGF. Distorsiunea și distrugerea alimentării cu sânge a capilarelor peritubulare de către infiltratul inflamator, matricea extracelulară și fibroza este o caracteristică histologică a BRC la toate speciile; această expansiune a zonei interstițiale afectează și mai mult difuzia oxigenului. Leziunile glomerulare și vasoconstricția arteriolelor aferente scad fluxul sanguin postglomerular către capilarele peritubulare.

Angiotensina II contractă direct și arteriolele eferente, precum și induce stres oxidativ, care împiedică utilizarea eficientă a oxigenului de către celulele tubulare. Hipoxia relativă apare ca rezultat al cererii metabolice crescute a celulelor tubulare și anemia agravează situația prin împiedicarea livrării de oxigen. Din păcate, hipoxia este un stimulent puternic pentru formarea ulterioară a fibrozei, care pune în mișcare un cerc vicios de fibroză și hipoxie suplimentară. Hipoxia duce, de asemenea, la apoptoză sau transdifetențierea epitelială-mesenquimală a celulelor tubulare în miofibroblaste. Ca urmare a multitudinii de factori implicați în hipoxie, cercetătorii au argumentat recent că este un component critic al progresiei BRC la alte specii și, prin urmare, o țintă terapeutică cheie. O mai bună înțelegere a patogenezei BRC la pisici va oferi oportunități suplimentare pentru intervenții terapeutice.

Bibliografie:

1. Reynolds Brice S , Lefebvre Hervé P , Pathophysiology and risk factors — what do we know?, Journal of Feline Medicine and Surgery (2013) 15(S1), 3–14, https://journals.sagepub.com/doi/pdf/10.1177/1098612x13495234
2. Rosanne E. Jepson, BVSc, MVetMed, PhD, FHEA, MRCVS, Current Understanding of the Pathogenesis of Progressive Chronic Kidney Disease in Cats, Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, VOLUME 46, ISSUE 6, P1015-1048, NOVEMBER 2016, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cvsm.2016.06.002
3. Katrin Hartmann, Maria Grazia Pennisi, Roswitha Dorsch, Infectious Agents in Feline Chronic Kidney Disease: What Is the Evidence?, Advances in Small Animal Care, Volume 1, 2020, https://doi.org/10.1016/j.yasa.2020.07.013