O echipă de cercetători, condusă de Ronald N. Harty și Jingjing Liang de la Penn Vet, a descoperit modul în care calea de semnalizare Hippo interacționează cu virusul Ebola în mai multe etape ale ciclului său de viață. Aceștia au studiat proteinele gazdă care se leagă specific de domeniul L al virusului Ebola și au identificat o legătură între calea Hippo, o cale semnalizare esențială care controlează proliferarea și mișcarea celulelor, și transcrierea și eliberarea virusului Ebola. Rezultatele lor au fost publicate în Nature Communications.

Potrivit Centrelor pentru Controlul și Prevenirea Bolilor, rata mortalității cauzate de epidemiile de Ebola poate ajunge până la 90 %, iar 55 de persoane au murit în cea mai recentă epidemie din Uganda în 2022. Virusul continuă să evolueze, dar vaccinurile și tratamentele aprobate în prezent rămân limitate. 

Ronald N. Harty, profesor de patobiologie și microbiologie la Facultatea de Medicină Veterinară a Universității Pennsylvania, și Jingjing Liang, cercetător asociat în laboratorul Harty, au încă o mulțime de întrebări. 

Cum s-ar descurca vaccinurile aprobate în prezent dacă virusul s-ar răspândi pe scară largă? De ce, în Africa centrală, unde apar focare de Ebola, virusul poate persista în liliecii fructiferi ca rezervor natural, în loc să îi omoare, așa cum omoară oamenii? Cum poate virusul să rămână uneori latent în diferite tipuri de țesuturi timp de săptămâni, luni sau chiar ani înainte de a începe să se reproducă din nou, provocând doar atunci simptome și, eventual, moartea?

Harty lucrează pentru combaterea Ebola de mai bine de două decenii. În încercarea de a înțelege mai bine interacțiunile virus-gazdă pentru a identifica tratamente mai bune, el s-a concentrat asupra VP40, proteina matricei virale care joacă un rol esențial în modul în care virusul scapă de o celulă. Laboratorul său a analizat elemente-cheie ale acestei proteine, inclusiv domeniul L, o porțiune scurtă de aminoacizi care deturnează proteinele gazdei pe care virusul Ebola le utilizează pentru a ieși din celulă.

„Este o descoperire nouă și prima indicare că calea Hippo și Ebola se intersectează”, spune Harty. „Credem că acest lucru va avea un impact semnificativ în domeniu, iar rezultatele noastre deschid multe noi direcții de cercetare în patogeneza și biologia virusului Ebola.”

Studiul arată că proteinele LATS1, LATS2 și YAP, componente cheie ale căii Hippo, influențează mai multe etape ale ciclului de viață al virusului Ebola. YAP este o proteină aflată în partea de jos a căii, care reglează transcrierea altor gene din celulă, iar LATS1 și LATS2 sunt enzimele din amonte care reglează localizarea și activitatea YAP, explică Harty și Liang.

Cercetătorii au descoperit că atunci când LATS1/2 fosforilează YAP (adică adaugă un grup fosfat), YAP rămâne în citoplasmă și captează VP40, prevenind astfel ieșirea virusului Ebola din celulă. Dar, atunci când YAP nu este fosforilat, acesta migrează în nucleu și promovează eliberarea virusului. În aceste două scenarii, calea Hippo este, respectiv, „activată” și „dezactivată”.

Liang, primul autor și lider al studiului, afirmă că calea Hippo ar putea fi și o direcție bună de cercetare pentru virologii care studiază virusuri dincolo de Ebola. Liang remarcă faptul că alte studii recente au găsit o legătură între calea Hippo și virusurile Zika și SARS-CoV-2, coronavirusul responsabil pentru pandemia de COVID-19. „Credem că ar putea fi un articol pionier în acest sens”, spune Harty.

Liang adaugă că acest studiu se bazează pe o cercetare publicată de aceeași echipă anul trecut în Proceedings of the National Academy of Sciences, care arăta că virusul Ebola folosește și calea mTORC1, o altă cale cheie. Acum că cercetătorii știu că aceste două căi celulare sunt importante pentru răspândirea virală, Liang dorește să abordeze întrebările încă nerezolvate: Cum exploatează virusul aceste două căi și de ce tocmai acestea?

„Dacă știm cum poate virusul să exploateze aceste două căi, am putea găsi o țintă sau o strategie pentru a interfera cu interacțiunea virus-gazdă”, spune Liang. „Dacă avem un compus, o substanță chimică sau un medicament pentru a viza această interacțiune, am putea câștiga mai mult timp pentru ca sistemul nostru imunitar să lupte.”

Harty adaugă că cele două vaccinuri aprobate sunt eficiente doar împotriva tulpinii ZEBOV a virusului, dar alte tulpini pot provoca boli severe. Puținele terapii aprobate sunt anticorpi monoclonali care sunt proiectați să se lege de proteina de suprafață a virusului Ebola și să prevină intrarea acestuia în celule. Mulți cercetători încearcă să dezvolte tratamente care să vizeze nu doar intrarea virusului, ci și alte etape din ciclul său de viață.

Grupul lui Harty lucrează la inhibitori care blochează „budding”-ul (etapa finală a ciclului de replicare). Această abordare, care seamănă cu conceptul unor medicamente antivirale aprobate pentru gripă, ar reduce capacitatea virusului de a se răspândi și ar oferi mai mult timp sistemului imunitar pentru a recunoaște și a elimina virusul. Intervir, o companie fondată de Harty împreună cu profesorul Penn Vet Bruce Freedman, colaborează cu Texas Biomedical Research Institute și Fox Chase Therapeutics Discovery Inc. pentru a dezvolta acești inhibitori.

„Ceea ce îmi imaginez este un cocktail de medicamente care ar putea viza nu doar pasul de intrare al virusului, dar și un inhibitor de budding, cum este al nostru, care vizează ultima etapă a replicării, și poate există un al treilea medicament care vizează o etapă intermediară a ciclului de viață, cum ar fi expresia genelor”, spune Harty. „Acum aveți un cocktail care oferă un șoc de tipul „unu-doi-trei”.”

Sursa: penntoday.upenn.edu

Sursa foto: penntoday.upenn.edu

 Articole cu același subiect: