Cercetătorii de la Colegiul de Medicină Veterinară și Științe Biomedicale al Universității Texas A&M din Statele Unite au identificat o nouă țintă terapeutică pentru steatohepatita asociată disfuncției metabolice (MASH) și au dezvoltat un compus experimental care a redus acumularea de grăsimi, inflamația, leziunile hepatice și fibroza în modele preclinice. Rezultatele studiului, publicat în JHEP Reports, ar putea contribui la dezvoltarea unor noi opțiuni de tratament pentru pacienții cu această afecțiune.

MASH este o formă progresivă a steatozei hepatice asociate disfuncției metabolice, care apare atunci când grăsimile se acumulează în exces în ficat și provoacă inflamație și leziuni ale țesutului hepatic. Pe măsură ce boala avansează, se poate dezvolta fibroza, un proces prin care țesutul hepatic sănătos este înlocuit cu țesut cicatricial. În stadii avansate, aceasta poate duce la ciroză, insuficiență hepatică și necesitatea unui transplant de ficat. 

Deși au devenit recent disponibile primele medicamente pentru MASH, acestea sunt destinate doar pacienților cu forme avansate ale bolii și pot provoca frecvent reacții adverse. În acest context, cercetătorii încearcă să identifice noi ținte terapeutice care să permită intervenția asupra mai multor procese implicate în evoluția afecțiunii.

„Am demonstrat în modelul nostru preclinic că țintirea căii MAP4K4 atenuează toate principalele caracteristici ale MASH. Acest lucru ne oferă speranța că, în viitor, ar putea deveni o opțiune de tratament utilă pentru pacienți, în special pentru cei care au în prezent foarte puține alternative terapeutice”, a declarat dr. Adi Joshi, profesor asociat în cadrul Departamentului de Fiziologie și Farmacologie Veterinară al Universității Texas A&M.

MAP4K4, o nouă țintă pentru tratamentul bolii hepatice

În loc să se concentreze asupra țintelor terapeutice utilizate în mod tradițional, echipa condusă de dr. Adi Joshi a investigat proteina MAP4K4, implicată în mai multe căi biologice. Aceasta acționează ca un regulator al unor procese asociate acumulării de grăsimi și progresiei bolii. Cercetătorii au observat că nivelurile proteinei MAP4K4 cresc pe măsură ce boala avansează, ceea ce sugerează că aceasta ar putea reprezenta o țintă pentru dezvoltarea unor tratamente.

În colaborare cu cercetători de la Universitatea din Oklahoma, echipa a testat un inhibitor experimental cu molecule mici, denumit GPPD. Acesta blochează selectiv activitatea proteinei MAP4K4, fără să îi reducă nivelurile din organism.

Prin inhibarea activității proteinei, în locul eliminării sau reducerii cantității acesteia, cercetătorii urmăresc să limiteze efectele implicate în evoluția bolii, păstrând în același timp funcțiile biologice normale ale proteinei. Această abordare ar putea contribui la reducerea riscului de reacții nedorite.

„MAP4K4 este un regulator principal care influențează mai multe căi biologice implicate în acumularea de grăsimi și progresia bolii. GPPD este diferit deoarece reduce activitatea proteinei fără să îi modifice nivelurile generale, ceea ce ar putea ajuta la păstrarea funcțiilor sale normale, oferind în același timp beneficii terapeutice”, a explicat dr. Adi Joshi.

Reducerea mai multor efecte ale bolii

În modelele preclinice, administrarea compusului GPPD a îmbunătățit simultan mai multe caracteristici ale MASH: acumularea de grăsimi în ficat, inflamația, leziunile hepatice și fibroza.

Multe dintre terapiile experimentale pentru această afecțiune vizează un singur mecanism, cum ar fi reducerea acumulării de grăsimi în ficat. Totuși, MASH este o tulburare metabolică complexă, care se dezvoltă prin interacțiunea mai multor procese biologice. Din acest motiv, abordarea mai multor mecanisme implicate în evoluția bolii ar putea avea un rol important în dezvoltarea unor tratamente.

„MASH este o tulburare metabolică complexă, determinată de modificări ale mai multor căi fiziopatologice. Este important să vizăm mai multe caracteristici ale bolii, nu doar una singură, iar GPPD pare să atenueze multe dintre modificările care apar în timpul evoluției acesteia”, a declarat Joshi.

Pe lângă efectele terapeutice observate, cercetătorii au identificat și o cale de semnalizare necunoscută anterior, prin care MAP4K4 pare să influențeze progresia bolii. Înțelegerea modului în care această cale contribuie la evoluția afecțiunii ar putea ajuta la identificarea altor ținte terapeutice și la explicarea mecanismelor prin care MASH avansează.

Următorul pas: studiile necesare înaintea testării la oameni

În cadrul testelor preclinice, compusul GPPD a prezentat și un profil de siguranță încurajator. Echipa a efectuat studii toxicologice extinse și, până în prezent, nu a identificat dovezi ale unei toxicități semnificative.

Înainte ca tratamentul să poată fi testat pe oameni, cercetătorii desfășoară studii farmacocinetice, care urmăresc modul în care substanța este absorbită, distribuită și procesată de organism. Aceste investigații vor contribui la stabilirea dozelor considerate sigure și eficiente pentru viitoarele studii clinice.

Echipa analizează, de asemenea, dacă efectele benefice ale compusului asupra ficatului sunt directe sau dacă o parte dintre acestea sunt asociate cu scăderea în greutate observată în timpul tratamentului

Dacă rezultatele cercetărilor viitoare vor fi favorabile, compusul ar putea deveni o posibilă opțiune terapeutică pentru pacienții la care boala a depășit stadiul de simplă acumulare a grăsimilor în ficat, dar nu a ajuns încă în cele mai severe faze.

„Consider că este foarte important să identificăm noi ținte terapeutice pentru această boală. Dacă studiile clinice vor avea rezultate favorabile, cred că acest lucru le-ar putea oferi speranță milioanelor de pacienți care trăiesc cu această afecțiune”, a concluzionat dr. Adi Joshi.

Deocamdată, GPPD rămâne un compus experimental, iar eficacitatea și siguranța sa la oameni nu au fost demonstrate. Continuarea studiilor preclinice și evaluarea farmacocinetică vor stabili dacă acesta poate avansa către testarea clinică.

Sursa: eurekalert.org